Penyakit Genetika DNA inti dan DNA mitokondria Titta Novianti Penyakit Genetika DNA inti dan DNA mitokondria

Faktor-faktor genetik dan penyakit umun Penyakit yang jarang, biasanya diwariskan secara sederhana. Sedangkan penyakit umum akan diwariskan secara rumit karena multifaktorial salah satunya adalah faktor lingkungan Pada penyakit TBC paru-paru faktor lingkungan sangat berpengaruh. Pada penyakit sindroma Down, muscular Duchene, faktor genetik penyebab utama Pada penyakit diabetes melitus, skizofreni, ulkus peptik dan beberapa kanker, faktor genetik dan lingkungan berpengaruh

Thalasemia Merupakan penyakit genetik keturunan (PKG) karena tidak adanya sintesis Hb Disebabkan oleh gen resesif autosomal, akibat adanya mutasi DNA pada gen globin Jika mutasi pada gen globin α di kromosom 16 tjd Thalasemia α (ringan, berat, sedang, Meyer), terjadi anemia ringan –berat, batu empedu, pembesaram limpa,hydrops fetalis (tdk ada gen α)

Jika terjadi mutasi pada gen hemoglobin ß terjd thallasemia ß. Hb yang terbentuk berkurang & rantai α berlebihan dan mengikat benda yang menyebabkan sdm rusak, akibatnya limpa kerja berat & rusak, terjd perubahan tulang muka, krn kerja berat sehingga tulang pipi membesar. Jika penderita mengalami homozigot terjd anemia berat, dg sdm microcytic sehingga afinitas terhadap O2 tinggi tp kadar sdp, bilirubin dan Fe turun shg sdm mudah pecah

Huntington Disease Merupakan penyakit genetik autosomal dominan, terjadi neurodegeneratif pada sel saraf Manifestasi klinik : pelemahan gerak, penurunan kemampuan kognitif dan psikiatrik Terjadi karena adanya pengulangan trinukleotida (CAG) sebanyak 20 kali pada gen pengkode Huntingtin, sehingga banyak dihasilkan poliglutamin HD terjadi pada usia 31 – 66 tahun

Hemophilia PKG akibat adanya mutasi single pada kromosom X Mutasi terjadi gen yang mengkode faktor VIII pada lengan panjang kromosom X, yang berperan menghasilkan protein yang membantu proses pembekuan darah PKG ini akan menyebabkan terjadinya hemofilia pada pria, tapi wanita sebagai carier

PKG pada DNA Mitokondria Tahun 1990-an : identifikasi pertama mutasi mtDNA Laju mutasi mtDNA lebih banyak 10 kali dibandingkan mutasi DNA inti Beberapa peny mutasi mtDNA : LHON, MERRF, MELAS, CPEO

Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON) Terjadi mutasi mtDNA yang diturunkan maternal. Hilangnya penglihatan akibat atrofi saraf optik pada usia 20-30 tahun Mutasi DNA terjadi pada basa nukleotida ke 11778 yaitu G-A sehingga arginin pada kodon ke 340 menjadi histidin dan terdapat 15 mutasi lainnya

Syndroma Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fiber (MERRF) Ditandai gejala epilepsy myoclonic pada usia muda Adanya ragged red fiber pada otot lurik Adanya mutasi titik pada gen penyandi protein dan biosintesis tRNA yaitu pada nt ke 8344 (A-G) dan mutasi nt ke 8356 (T-C)

Sindroma Mitochonddrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis, Stroke Like Episoders (MELAS) Adnya gejala encephalomyophaty yaitu adanya asidosis laktat, gejala migrain yang secara progresif makin berat. Terjadinya mutasi nt gen tRNA ke 3243 (A-G) dan mutasi nt ke 9997 (T-C) brdampak pad kompleks respirasi

Chronic Progressive External Ophthalmoplegia (CPEO) Ditandai adanta external opthalmoplegia yang bersifat kronik dan progresif, keluhan melihat ganda akibat kelemahan bola mata yang berbeda antara mata kiti dan mata kanan Akibat delesi mtDNA sehingga sintesa protein abnormal

TELOMER dan TELOMERASE Telomer : elemen berulang pada ujung kromosom Fungsi utama telomer adalah menutupi ujung kromosom sehingga dapat mencegah terbukanya DNA yang akan menyebabkan pengaktifan respom-respon kerusakan DNA, fungsi-fungsi kromosom dan ketidakstabilan kromosom Setiap sel membelah telomer memendek 50-100 bp Panjang telomer manusia : 5-10 kb

Kapasitas proliferasi pada sel manusia : 50-70 kali lipat, setelah itu terjadi penuaan sel Sel-sel yang mengalami pemendekan telomer dan penuaan : fibroblas kulit, keratinosit mukosa, sel daraf perifer, sel epitel gastrointestinal, korteks ginjal, liver & limpa. Organ yang panjang telomer stabil : otak dan miokardium

Telomerase Kerusakan telomer dicegah dengan holoenzym telomerase yang mampu mensintesa ujung telomer de novo sehingga mencegah pemendekan telomer yang diinduksi oleh pembelahan sel. Sebagian jaringan dan organ yang mengalami pemendekan telomer kekurangan aktivitas telomerase Telomerase aktif pada berbagai stem cell dan aktivitas telomerase banyak terdeteksi pada limfosit B dan T yang berperan pada kelangsunga sel-sel memori DNA helikase berinteraksi dengan protein pengikat telomer (TRF2) berperan dalam melaksanakan fungsi telomer

Pemendekan telomer Penyebab terjadinya pemendekan telomer : - oleh stres oksidatif akibat radikal bebas intrasel - Faktor epigenetik seperti struktur kromatin (yang dipercepat oleh kromosom X inaktif) - peningkatan laju pembaharuan sel - pengahambatan aktivitas telomerase akibat mutasi sub unit telomerase

Peningkatan laju pembaharuan sel Pengingkatan laju kematian sel diikuti regenerasi sel-sel yang masih hidup (spt pada penderita HIV, hati kronis), pembaharuan sel mempercepat pemendekan telomer Terbatasnya regenerasi akibat pemendekan telomer akan memperburuk penyakit

Penghambatan aktivitas telomerase akibat mutasi sub unit telomerase Mutasi komponen RNA telomerase terdeteksi pada berbagai peny Delesi gen transkriptase reverse telomerase pada pasien Cri du Chat. Limfosit pasien mengalami pemendekan telomer

Peningkatan radikal oksigen spesies (ROS) Kadar ROS intrasel yang tinggi akan menginduksi kerusakan telomer Penderita penyakit LHON ( Leber’s Hereditary Optic Neuropathy) dan MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis) mengalami kerusakan telomer akibat ROS yang tinggi

Repair DNA DNA merupakan molekul yang dapat mengalami berbagai reaksi kimia dan selalu melakukan kopi DNA sehingga kemungkinan terjadinya perubahan struktur sangat mungkin terjadi Mutasi DNA dapat terjadi pada saat replikasi DNA Oleh karena itu DNA memiliki kemampuan untuk merepair kesalahan basa yang terjadi

Mekanisme repair DNA Mengubah langsung kesalahan dari hasil replikasi basa DNA Mengubah kesalahan basa DNA dengan menggantikan oleh untaian basa DNA baru

Mengubah langsung kesalahan materi basa DNA Eksisi repair Zat kimia dapat menyebabkan terjadinya deaminasi (perubahan sitosin menjadi urasil) karena NH2 diganti oleh O. enzim DNA glikosilase mengikat basa urasil, enzim AP endonuklease, deoksiribosefosfodiester, DNA polimerase dan ligase menggantikan tempat basa urasil yang kosong dengan basa sitosin

Fotoreaktivasi Sinar UV dapat menyebabkan terjadinya ikatan antara basa timin yang bersebelahan (dimer timin) sehingga terjadi cyclobutane ring. Tetapi sinar UV juga dapat memecah kembali dimer timin tersebut yang disebut dengan fotoreaktivasi

Repair DNA dengan untai DNA baru Salah satu caranya adalah dengan cara rekombinasi repair : enzim DNA polymerase akan merekombinasi untai DNA yang mengalami kerusakan dengan cara mereplikasi untai DNA yang tidak mengalami kerusakan. Ligase akan memotong untai DNA yang rusak kemudian dilakukan eksisi repair mengganti untaian yang rusak.

Konseling Genetika Merupakan sebuah proses komunikasi yang menangani individu-individu yang mempertanyakan terjadinya transmisi kelainan secara herediter Memerlukan suatu keahlian di bidang kedokteran yang memanfaatkan informasi baru tentang kelainan lahir dan penyakit genetik Bertujuan untuk menolong seseorang merencanakan dan melindungi keluarganya dari kemungkinan munculnya penyakit genetik pada keturunannya

Konseling genetik Konseling genetika sangat diperlukan bagi : Para pasangan yang akan menikah terutama yang memiliki kekerabatan cukup dekat Ibu hamil yang memiliki catatan adanya kelainan genetika pada keluarganya Para penderita kelainan genetika Seseorang yang memungkinkan terpaparnya oleh zat kimia, sinar UV, zat radioaktif (pekerjaan atau lingkungan)

Terimakasih