Komunikasi Antar Sel (Cell Signaling) SEMESTER 2010-2011

Pendahuluan Pertahanan hidup (survival) tgt pada jaringan komunikasi interselular yg mengkoordinasi pertumbuhan, diferensiasi dan metabolisme Komunikasi antar sel umumnya dilakukan dengan menggunakan molekul sinyal kimiawi (ligan/1st messenger) yang berupa: Hormon Neurotransmiter Protein lain (misal: faktor pertumbuhan)

Bentuk Komunikasi Pada Sel Hewan Berdasarkan Letak / Jenis Sel Target Pensinyalan jarak jauh – endocrine signaling Molekul sinyal: hormon Bekerja pd sel target yg jauh dari tempat sintesisnya Disalurkan melalui aliran darah

Komunikasi Pada Sel Hewan Pensinyalan jarak dekat – paracrine signaling Bekerja pada sel target yg berdekatan dgn molekul pembuatnya Biasanya diperantarai oleh neurotransmiter dan bbrp faktor pertumbuhan

Komunikasi Pada Sel Hewan autocrine signaling Molekul sinyal bekerja mempengaruhi dirinya sendiri Merupakan cara kerja dari sebagian besar faktor pertumbuhan Fungsi: mengatur proses proliferasi*

Komunikasi Pada Sel Hewan Pensinyalan sinaptik: sel saraf melepaskan molekul neurotransmiter ke dalam celah sinaps (ruang sempit antara dua sel saraf: sel pengirim dan sel target) NERVE CELL Nerve signals Neurotransmitter molecules Nerve cell

Tiga Tahapan Proses Pensinyalan Sel Penerimaan (reception): Proses pendeteksian molekul sinyal yang datang dari luar sel Berdasarkan sifat molekul sinyal, penerimaan dapat dilakukan oleh protein reseptor yang terdapat di: membran plasma (Contoh: reseptor hormon epinefrin), atau Sitoplasma (reseptor intraseluler). Contoh: reseptor hormon steroid Transduksi: (pengolahan sinyal) Merupakan urutan perubahan dalam sederetan molekul yg berbeda, dan disebut jalur transduksi sinyal Pada tahap ini terjadi perubahan sinyal menjadi suatu bentuk yang dapt menimbulkan respon seluler spesifik Produksi respon seluler spesifik: Aktivitas seluler seperti: Reaksi enzimatik Penyusunan ulang sitoskeleton Pengaktifan gen spesifik dalam nukleus

Cellular response (in this example, glycogen breakdown) Hormone (epinephrine) 1 2 3 RECEPTOR PROTEIN TARGET CELL Plasma membrane Relay molecules Signal- transduction pathway Glycogen Glucogen Cellular response (in this example, glycogen breakdown) Pensinyalan Sel dengan Reseptor Terikat Membran (Contoh: pengaruh epinefrin) 1. Penerimaan Molekul sinyal (ligan) berupa hormon epinefrin yang terdapat di cairan ekstraseluler terikat pada reseptor spesifik pada membran plasma sel target (sel hati dan sel otot rangka) 2. Transduksi Interaksi ligan-receptor mengakibatkan konformasi atau perubahan bentuk reseptor Terjadi serangkaian perubahan atau aktivasi sejumlah molekul relay pada jalur transduksi sinyal, yang mengarah pada aktivasi enzim spesifik 3. Respon sel Aktivitas sel sebagai respon terhadap sinyal yang datang Contoh: reaksi enzimatik pemecahan molekul glikogen oleh enzim glikogen fosforilase

Pensinyalan Sel dengan Reseptor Intraseluler Steroid hormone TARGET CELL Receptor protein 1 2 3 NUCLEUS DNA Hormone- receptor complex 4 mRNA Transcription New protein Cellular response: activation of a gene and synthesis of new protein Pensinyalan Sel dengan Reseptor Intraseluler 1 & 2. Penerimaan Molekul sinyal (ligan) berupa hormon steroid berdifusi melewati membran plasma sel target Ligan berikatan dengan reseptor intraseluler yang terdapat di sitoplasma 3. Transduksi Kompleks ligan-reseptor memasuki nukleus, berikatan dengan DNA dan menentukan suatu gen menjadi aktif atau non aktif Pada contoh ini gennya diaktifkan 4. Respon sel Terjadi transkripsi & translasi (sintesis protein), hingga terbentuk protein baru

Macam-macam Reseptor Sinyal 1. Reseptor Terkait-Protein G (G protein-coupled reseptor/GPCR) Berupa protein membran yg bekerja bersamaan dgn protein G dan protein lain (biasanya enzim) Pendeteksian sinyal berupa cahaya, bau, dan deteksi hormon serta neurotransmiter tertentu Jalur ini bisa mengaktivasi atau menginhibisi tgt protein G yg terikat pada reseptor Protein G yang menstimulasi (Gs): protein menstimulasi effector enzyme Protein G yang menginhibisi (Gi): protein menginhibisi effector enzyme Aktivasi enzim (Contoh: adenylil cyclase) akan menghasilkan sejumlah second messenger yang menentukan respon seluler terhadap sinyal yang datang Ligan berikatan dgn reseptor shg teraktivasi Aktivasi protein G Aktivasi/ Inhibisi enzim Respon seluler

Reseptor Terkait-Protein G Struktur GPCR adenylyl cyclase (AC)

Macam-macam Reseptor Sinyal 2. Reseptor Tirosin-Kinase Reseptor membran yang memiliki bagian protein di sisi sitoplasmik yang berperan sbg enzim (tirosin kinase) Fungsi: mengkatalisis transfer gugus fosfat (fosforilasi) dari ATP ke asam amino tirosin pd protein substrat Tahapan proses transduksi sinyal yang terjadi: Pengikatan ligan menyebabkan 2 polipeptida reseptor membentuk dimer Dengan menggunakan gugus fosfat dari ATP, daerah tirosin kinase setiap polipeptida memfosforilasi tirosin pada peptida lain (dimer merupakan substrat sekaligus enzim) → protein reseptor teraktivasi Aktivasi reseptor menyebabkan reseptor dapat berikatan dengan protein intraseluler dan mengaktifkannya melalui fosforilasi Contoh: faktor pertumbuhan, yg merangsang sel untuk tumbuh dan bereproduksi.

Reseptor Tirosin-Kinase

Macam-macam Reseptor Sinyal 3. Reseptor Saluran Ion Protein membran berupa ion-channel protein yang membuka ketika berikatan dengan ligan dan menutup ketika ligan terlepas dari reseptor Pengikatan ligan menyebabkan terbukanya saluran ion sehingga ion-ion dari cairan ekstraseluler dapat masuk ke dalam sitosol sel target Perubahan konsentrasi menyebabkan perubahan potensial elektrik membran plasma Contoh: Pada sel saraf: Saluran ion Na+ dan K+ pada sel saraf terbuka ketika hormon asetilkolin berikatan dengan reseptornya Pada sel otot: pengikatan asetilkolin mengakibatkan masuknya ion Ca2+ dan menghasilkan kontraksi otot

Reseptor Saluran Ion

Macam-macam Reseptor Sinyal 4. Reseptor Intraseluler Berupa reseptor yg terletak di sitoplasma atau nukleus sel target. Sinyal kimiawi masuk ke dalam sel melewati membran plasma Molekul sinyal berukuran cukup kecil shg bisa melewati fosfolipid membran atau molekul sinyal berupa lipid shg terlarut dalam membran. Contoh: Hormon steroid dan hormon tiroid (lipid), mis: testosteron Molekul gas oksida nitrat (NO) -

Transduksi Sinyal Pada umumnya terdiri dari beberapa langkah → sejumlah kecil molekul sinyal dapat menghasilkan respon seluler yang besar (penguatan sinyal) dan menentukan respon yang spesifik Dilakukan oleh molekul relay: molekul yang berfungsi menyampaikan (mentransmisikan) sinyal dari reseptor hingga dihasilkan respon sel yang sesuai Dapat berupa: Protein. Banyak di antaranya adalah protein kinase (enzim yang mentransfer gugus fosfat dari ATP ke suatu protein/fosforilasi). Fosforilasi protein adalah mekanisme seluler yang digunakan secara luas untuk mengatur aktivitas protein Molekul atau ion kecil non-protein yang disebut second messenger Proses penerimaan sinyal (pengaktifan protein reseptor) akan berlanjut pada pengaktifan molekul-molekul relay secara beruntun, hingga protein akhir yang menghasilkan respon sel diaktifkan Jalur transduksi sinyal akan terhenti dengan adanya protein fosfatase (enzim yang melepaskan gugus fosfat dari protein) Ketika sinyal (ligan) terlepas dari reseptor atau tidak ada, jumlah protein fosfatase lebih banyak daripada protein kinase

Diagram Transduksi Sinyal (signal-transduction cascade ) p KINASE #1 Dalam jalur transduksi pada Reseptor Tirosin-Kinase, aktivasi bbrp enzim kinase menghasilkan aliran fosforilasi: signal-transduction cascade Menghasilkan respon seluler spesifik, contohnya: perubahan bentuk fisiologi sel dan jalur ekspresi gen proliferasi dan diferensiasi meningkatkan kemampuan survivalsel pengaturan metabolisme seluler p KINASE #2 p KINASE #3 p TARGET EFFECT

Kaskade fosforilasi

Second Messengers Komponen jalur transduksi-sinyal berupa molekul atau ion kecil nonprotein yg terlarut air Dapat dihasilkan melalui aktivasi GPCRs (Reseptor terkait protein G) dan RTKs (Reseptor Tirosin Kinase) Second messenger berfungsi memperjelas/menguatkan sinyal ekstraseluler 1 molekul epinephrine berikatan dg 1 GPCR – menghasilkan sintesis beberapa molekul cAMP yg dapat mengaktifkan dan memperkuat beberapa molekul PKAs Konsentrasi epinefrin dalam darah sebesar 10-10M dapat meningkatkan kadar glukosa hingga 50% Beberapa contoh second messenger: AMP siklik (cAMP) Dihasilkan melalui aktivasi reseptor terkait protein Gs → aktivasi enzim adenylyl cyclase yg mengubah ATP mjd second messenger cAMP cAMP berfungsi mengaktivasi protein kinase spesifik (cAMP-dependent protein kinases or PKAs) – lihat Gambar 11.12 di Buku Biologi-Campbell hal.212)

Second messengers lain: Ion Kalsium Dihasilkan melalui pembukaan saluran kalsium pd membran plasma RE, melepaskan kalsium Peningkatan ion Ca+ dalam sel β menyebabkan sekresi insulin Peningkatan ion Ca+ intraseluler juga menyebabkan kontraksi sel otot Melalui bantuan calmodulin, protein pengikat Ca+, ion Ca+ mengaktifkan atau menginaktifkan protein transduksi secara langsung Inositol Trifosfat (IP3) dan Diasilgliserol (DAG) – hasil pemecahan phosphotidylinositol (PI) yang terdapat di membran plasma Dihasilkan melalui aktivasi beberapa jenis reseptor hormon (GPCRs and RTKs) Lihat Gambar 11.14 di buku Biologi- Campbell hal. 213

Respon seluler thd sinyal Jalur transduksi mengarah ke pengaturan aktivitas seluler yang dapat berupa: Penyusunan ulang sitoskeleton Pembukaan atau penutupan saluran ion dalam membran plasma Aktivitas metabolisme sel Sintesis protein Jalur pensinyalan yang rumit memiliki manfaat penting: Menguatkan sinyal. Pada setiap langkah katalitik pada kaskade fosforilasi jalur transduksi sinyal, jumlah produk yang teraktivasi jauh lebih besar dari pada langkah sebelumnya Penentuan respon. Respon suatu sel terhadap sinyal bergantung pada variasi sinyal, reseptor, molekul relay, dan protein yang dibutuhkan untuk melaksanakan respon. (lihat Gambar 11.17 pada buku Biologi –Campbell hal. 216)

Suatu respon seluler dapat dihasilkan melalui aktivasi jalur yang berbeda StimulasiGPCRs atau RTKs menghasilkan sejumlah second messengers, dan kedua jenis reseptor mengaktifkan dan menginhibisi sekresi sejumlah second messenger yang sama RTKs dapat meningkatkan signal transduction cascade yg seringkali bekerja pada target yg sama dgn GPCR Suatu respon seluler dapat diinduksi oleh beberapa jalur pensinyalan sel yang berbeda Interaksi jalur pensinyalan yg berbeda memungkinkan aktivitas seluler berjalan dg baik

Terima Kasih