Prasetyastuti Dept of Biochemistry Faculty of Medicine UGM HORMONE ACTION Prasetyastuti Dept of Biochemistry Faculty of Medicine UGM

III. KLASIFIKASI HORMON OUTLINES I. INTRODUKSI II. RESEPTOR HORMON III. KLASIFIKASI HORMON IV. HORMON GROUP I V. HORMON GROUP II

I. INTRODUKSI Kerja hormon pada tingkat seluler diawali dengan asosiasi hormon dan reseptor spesifiknya Penyakit sistem endokrin umumnya karena kelebihan atau defisiensi produksi hormon

II. RESEPTOR HORMON Hormon mengawali efek biologiknya dengan berikatan dengan reseptor spesifik Disosiasi efektor dari reseptor - tidak aktif Sel target, kemampuannya berikatan secara selektif hormon reseptor

Domain yang terdapat pada reseptor Semua reseptor mempunya minmal 2 domain fungsional : Domain yang mengikat hormon Domain yang membentuk signal yang mengkouple hormon Coupling /signal tranduksi terjadi dalam 2 cara Hormon polipeptid dan protein, catecholamin berikatan dengan reseptor yang terdapat pada membran plasma dan membentuk signal yang mengatur macam-macam fs intraselulerdengan merubah aktivitas enzim

Hormon steroid dan tiroid, membentuk komplek dengan reseptor intraseluler Reseptor hormon steroid mempunyai beberapa domain fungsional Sisi yang mengikat hormon Sisi yang terikat pada daerah DNA spesifik Mengaktivasi transkripsi gen Mempunyai afinitas tinggi berikatan dengan protein lain Receptor effector coupling: coupling hormon pada tranduksi signal

Reseptor adalah protein Reseptor asetilkolin terdiri dari 4 sub unit [ α2βΥδ] Reseptor insulin heterotetramer [α2β2], sub unit α mengikat insulin Sub unit β tranduksi signal , melalui tirosin kinase sitoplasma polipeptid Reseptor IGF-1, EGF, dan LDL = reseptor insulin Reseptor hormon polipeptid, tranduksi signal dengan mempengaruhi kecepatan produksi cAMP

Reseptor glukokortikoid, mempunyai beberapa domain fungsional - Daerah yang mengikat hormon di daerah C terminal Daerah yang mengikat DNA Minimal Dua daerah yang mengaktivasi transkripsi gene Minimal Dua daerah yang yang bertanggung jawab untuk translokasi reseptor dari sitoplasma ke inti Daerah yang mengikat protein heat shock pada tidak adanya ligan

MEKANISME SELULER HORMON ACTION

HORMON LARUT LIPID

III. KLASIFIKASI HORMON * Hormon yang terikat pada reseptor inraseluler Androgen Calsitriol Estrogen Glukokortikoid Mineralokortikoid Progestin Asam Retinoat Hormon Tiroid

Hormon yang terikat pada reseptor permukaan sel A * Hormon yang terikat pada reseptor permukaan sel A. Second messengernya cAMP α 2-Adrenergic catecholamine Folicle-Stimulating hormone (FSH) β-Adrenergic catecholamines Glukagon Angiotensin II Lipotropin (LPH) Adrenocorticotropik hormone (ACTH) Luteinizing hormone (LH) Anti Diuretic hormone (ADH) Melanocyte-stimulating hormone (MSH) Calcitonin Chorionic gonadotropin, human (hCG) Parathyroid hormone (PTH) Somatostatin Corticotropin-releasing hormone (CRH) Thyroid stimulating hormone (TSH)

B. Second messengernya cGMP C B. Second messengernya cGMP C. Second messengernya Calcium/ phosphatidylinositols (atau keduanya) Atrial natriuretic factor (ANF) Nitric oxide (NO) α 1-Adrenergic catecholamine Oxytocin Acetylcholine (muscarinic) Angiotensin II Anti Diuretic hormone (ADH) Substance P Platelet-derived growth factor (PDGF) Cholecystokinin Tyrotropin-releasing hormone (TRH) Gastrin Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)

D. Second messengernya Kinase atau phosphatidil cascade Chorionic somatomammotropin (CS) Eritropoietin (EPO) Epidermal growth factor (EGF) Growth hormon (GH) Fibroblast growth factor (FGF) Insulin Insulin-like growth factor (IGF-I, IGF-II) Nerve growth factor (NGF) Platelet-derived growth factor (PDGF) Prolactin (PRL)

Gambaran umum klas hormon Group I Group II Type Steroid, Iodotironin, calsitriol, retinoid Polipeptid, protein, glikoprotein, katekolamin Kelarutan Lipofilik hidrofilik Transport protein Yes No Plasma half life Panjang (jam– hari) Pendek (menit) Reseptor Intraseluler Membran plasma Mediator Komplek hormon-reseptor cAMP,cGMP, Ca2+, metabolit komplek fosfoinositol, kinase cascade

IV. HORMON GROUP I Hormon steroid, retinoid,/tiroid membentuk komplek dengan reseptor intraseluler---- perubahan konformasi Komplek hormon-reseptor terikat pada daerah khusus DNA [ hormon response element] dan mengaktivasi/ inactivasi gene spesifik transkripsi  mRNA mRNA ke sitoplasma - translasi - protein -- respon metabolik Dalam urutan DNA terdapat 2 elemen regulatori yit Promoter element: Hormone response element [HRE]

V. HORMON GROUP II Hormon yang second messengernya cAMP cAMP berasal dari ATP oleh enzym adenylyl siklase dengan adanya Mg Di sel adiposa  epinefrin, ACTH,TSH, glukagon, MSH dan ADH memacu adenilil siklase dan meningkatkan cAMP A. Sistem Adenilil siklase Interaksi hormon dengan reseptornya -- mengaktivasi / menginaktivasi adenylyl siklase atau beberapa molekul efektor yang lain

Regulasi adenilil siklase diperantarai oleh sedikitnya 2 GTP-dependent regulatory protein. Yaitu Gs (stimulator) dan Gi (inhibitor). Masing-masing terdiri dari 3 subunit α,β dan γ. Sub unit α Gs (αs) 45 kDa sub unit αGi (αi) 41 kDa Sub unit β 37 kDa dan sub unit γ 9 kDa Sub unit β dan γ.selalu bergabung (βγ) berfungsi sebagai heterodimer. GTP αβγ <=======> αGTP + βγ. , GTP ase

Klasifikasi hormon grup IIA ACTH, ADH, β- Adrenergik, Calsitonin, CRH, FSH, Glukagon, hCG, LH, LPH, MSH, PTH, TSH Hormon yang menstimulasi Adenilil siklase Asetilkolin.,α2 -Adrenergik, Angiotensin II, Somatostatin Hormon yang menghambatAdenilil siklase

B. Protein Kinase Sel prokariotik, cAMP berikatan dengan catabolite regulatorybprotein [CRP ]-- berikatan dengan DNA --- mempengaruhi ekspresi gen Sel eukariotik cAMP berikatan dengan protein kinase [ tda 2 sub unit regulatori [R] dan 2 sub unit catalitik [C] 4cAMP + R2C2 R2● [4cAMP] + 2C [aktif]

C. Fosfoprotein Efek cAMP diperantarai oleh fosforilasi dan defosforilasi protein D. Fosfodiesterase Kerja hormon yang meningkatkan [cAMP] ditentukan dengan beberapa cara al Hidrolisis cAMP oleh fosfodiesterase Inhibtor fosfodiesterase : derivat xantin yang dimetilasi[ kafein]

E. Fosfoprotein fosfatase Regulasi reaksi fosforilasi dan defosforilasi [ regulasi glikogen sintase, fosforilase] Interaksi prot-prot fosfoserin-fosfotreonin fosfatase [2 tipe ]: 1. defosforilasi sub unit β fosforilase kinase 2. defosforilasi sub unit α fosforilase kinase F. cAMP ekstraseluler Untuk diagnosis organ target Kerja glukagon di hepar ditunjukkan dengan [cAMP] serum tinggi Kerja PTH di ginjal - [cAMP] urin tinggi

Hormon yang second messengernya cGMP Atriopeptin [atrial natriuretic factor] menyebabkan netriuresis, diuresis, vasodilatasi dan inhibitor sekresi aldosteron Berikatan dan mengaktivasi guanilil siklase - cGMP naik 50 kali Nitroprusid, nitrogliserin, NO, NaNO2 Na azid menyebabkan Relaksasi otot polos , vasodilator kuat Meningkatkan cGMP dengan mengaktivasi guanilil siklase dan inhibitor cGMP fosfodiesterase, memperlama respon [viagra]

[cGMP] naik- mengaktivasi protein kinase tergantung cgmp  memfosforilasi protein otot polos [rantai ringan miosin] -- relaksasi otot polos dan vasodilatasi Hormon yang bekerja melalui Ca / fosfatidil inositol Ca ion regulator penting : Kontraksi otot, koagulasi darah, aktivitas enzim, eksitabilitas membran. Mesenger intraseluler kerja hormon

A. Metabolisme Ca 3 cara merubah Ca sitosol 1. hormon, meningkatkan permiabilitas membran terhadap Ca –mekanisme pertukaran Ca 2+-Na+ 2. Ca 2+-2H+ATPase-dependent pump 3. mobilisasi Ca2+ dari / ke mitokondria dan retikulum endoplasmik

B. Calmodulin [protein regulatori tergantung Ca] homolog dengan troponin C dalam struktur dan fungsinya Mempunyai 4 sisi pengikat Ca - jika terisi ke 4 sisi nya -- perubahan konformasi - mampu mengaktivasi/ inactivasi enzim

Ensim yang diatur oleh Ca/Calmodulin Adenilil siklase Myosin kinase Ca-dependent protein kinase NAD kinase Ca-Mg ATP ase Phospholipase A2 Ca-fosfolipid-dependet protein kinase Phosphorylase kinas Cyclic nucleotide phosphodiesterase Phosphoprotein phosphatase 2B Glycerol-3-phosphate dehydrogenase Pyruvate carboxylase Glycogen syntase Pyruvate dehydrogenase Guanylyl cyclase Pyruvate kinase

Interaksi hormon reseptor - aktivasi phospholipase C - Metabolisme Phosphatidylinositide mempengaruhi kerja hormon yang tergantung Ca Interaksi hormon reseptor - aktivasi phospholipase C - mengaktivasi chanel Ca PIP2 ---- DAG + IP3 protein kinase in aktiv DAG protein kinase C aktif Protein fosfoprotein Respon fisiologik

Mekanisme seluler hormon action

Mechanisms of Hormone Action jika kadar substrat merupakan pembatas kecepatan, hormon dapat mempengaruhi konsentrasi substrat untuk meningkatakan atau mengurangi kecepatan Hormon dapat memicu fosforilasi reversibel mengontrol enzim untuk merubah konformasi sisi aktif ensim dengan mengaktivasi atau deaktivasi ensim 3. Hormones memicu dephosphorylation arah aliran yang mengontrol enzim. 4. Hormones dapat mempengaruhi kadar efektor Alosterik 5. Hormones dapat menginduksi atau menekan gene untuk merubah jumlah enzim yang ada dalam sel