Hormon dan fungsinya dalam transduksi sinyal dr.Syazili Mustofa, M. Biomed Lektor mata kuliah ilmu biomedik Departemen biokimia dan biologi molekuler FK Unila

Pendahuluan Transduksi sinyal merupakan suatu proses perubahan suatu jenis sinyal menjadi jenis yang lain Cell communication © 2003 Garland Science

Pendahuluan Transduksi sinyal merupakan komunikasi secara biokimiawi antara lingkungan ekstra dan intra sel

Pendahuluan Komunikasi sel  penting bagi kehidupan  terjadi mulai fase yg sangat awal dari kehidupan, perkembangan embrionik hingga fungsi fisiologis dari sel tersebut Komunikasi sel tsb dilaksanakan oleh molekul pembawa sinyal (ligan) Sinyal dapat bersifat elektrik maupun kimiawi

Pendahuluan Sinyal elektrik, misalnya yang ditimbulkan oleh perbedaan potensial membran sel saraf, dapat ditransformasi menjadi sinyal kimiawi Sinyal kimiawi dapat bersifat larut air (ligan hidrofilik)  interaksi dengan reseptor permukaan sel larut lemak (ligan hidrofobik)  interaksi dengan reseptor sitoplasmik / nuklear

Pendahuluan Berbagai jenis sinyal berperan pada respon sel

Pendahuluan Beberapa molekul sinyal dapat memberi respon yang berbeda pada sel yang berbeda, mis. asetilkolin  pd sel otot jantung: kontraksi, pd sel kelenjar saliva: sekresi

Pendahuluan Transduksi sinyal  memastikan terjadinya respon sel yg sesuai pada setiap rangsang ekstraseluler Gangguan transduksi sinyal dapat mengakibatkan berbagai penyakit, antara lain kanker

Fungsi Jalur Sinyal Komunikasi antar sel  koordinasi reaksi biokimiawi pd berbagai sel Berbagai bentuk komunikasi antar sel: Otokrin, parakrin, endokrin  hormon Sinaptik Kontak antar sel melalui protein permukaan Caraka (messenger) kimiawi Gap junction

Bentuk komunikasi antar sel Otokrin: sinyal dan reseptor terdapat pada sel yang sama

Bentuk komunikasi antar sel Parakrin: sel mensekresi sinyal ke lingkungan di sekitarnya. Sel penghasil dan sel penerima sinyal berada pada lingkungan yang sama

Bentuk komunikasi antar sel Endokrin: sel endokrin  sekresi sinyal (hormon)  aliran darah  sel sasaran

Bentuk komunikasi antar sel Sinaptik: komunikasi antara neuron dan sel sasaran yang letaknya berdekatan

Bentuk komunikasi antar sel Kontak antar sel melalui protein permukaan sel: protein permukaan pd sel yg satu berinteraksi dengan protein komplementernya pada sel yang lain

Bentuk komunikasi antar sel Gap junction: merupakan kontak langsung antar sel, dibantu oleh protein permukaan  pertukaran molekul sinyal dan metabolit secara langsung, antar sel

Fungsi Jalur Sinyal Sinyal interseluler memastikan tipe sel yg sama berespon secara sinkron terhadap suatu sinyal Sinyal interseluler berperan penting pada koordinasi dan pengaturan pembelahan sel Sinyal inter- dan intraseluler selalu terlibat pada proses transkripsi genetik

Struktur Jalur Sinyal Komunikasi interseluler Komunikasi intraseluler

Komunikasi Interseluler Komunikasi ini tergantung pada pembentukan sinyal spesifik yang dipicu oleh pemicu eksternal Kemudian sinyal diterima oleh sel sasaran  ditransmisikan dan diproses lebih lanjut dengan bantuan rantai sinyal intraseluler

Komunikasi Interseluler Tahap-tahap pada komunikasi interseluler: Pembentukan sinyal akibat adanya pemicu eksternal Transpor sinyal ke sel sasaran Pengenalan sinyal oleh sel sasaran Transmisi sinyal masuk ke sel sasaran Transformasi sinyal menjadi reaksi elektris atau biokimiawi dalam sel sasaran Pengakhiran sinyal

Komunikasi Interseluler Sinyal ekstraseluler disintesis dan dilepaskan oleh suatu sel pemberi sinyal Sel dapat menerima sinyal dalam bentuk rangsang kimiawi, elektrik, optik dan lain-lain Sinyal diterima oleh suatu protein khusus, yang disebut reseptor

Komunikasi Interseluler

Komunikasi Interseluler Setelah berikatan dengan ligan  aktivasi reseptor  transmisi sinyal intraseluler  memicu proses biokimiawi spesifik Pengaturan sinyal intrasel  mengakibat-kan melemahnya atau berhentinya sinyal Jalur sinyal yang berbeda dapat saling berkomunikasi  crosstalk

Komunikasi Intraseluler Transduksi sinyal intrasel melibatkan protein dan caraka kedua (second messenger) Protein pada transduksi sinyal intrasel: Enzim  pembentukan caraka kedua Adaptor: protein penghubung untuk merekrut protein lain Caraka kedua mengaktifkan dan merekrut enzim untuk transduksi sinyal selanjutnya

Komponen Transduksi Sinyal Molekul sinyal ekstraseluler Reseptor Molekul sinyal intraseluler (second messenger) Protein-protein lain: Transducer Adaptor Scaffold Efektor/modulator

Molekul Sinyal Ekstraseluler Sel  sekresi molekul sinyal dalam bentuk caraka kimiawi  sel sasaran  transmisi menjadi respon biokimiawi Secara kimiawi, molekul sinyal dapat berupa: turunan asam amino, peptida, steroid, eikosanoid, gas

Molekul Sinyal Ekstraseluler Turunan asam amino:

Molekul Sinyal Ekstraseluler Steroid:

Molekul Sinyal Ekstraseluler Eikosanoid: prostaglandin, prostasiklin, tromboksan, leukotrien

Molekul Sinyal Ekstraseluler Peptida: Hormon hipofisis (ADH, ACTH Hormon hipotalamus (CRF, GnRF) Hormon tiroid Hormon pencernaan (gastrin, kolesistokinin) Hormon pankreas (insulin, glukagon) Hormon plasenta Gas: Karbonmoniksida (CO), nitric oxide (NO)

Reseptor Protein ini menerima sinyal dalam bentuk ligan Reseptor memiliki afinitas terhadap suatu molekul kimiawi yang spesifik Dapat dibagi menjadi dua: Reseptor permukaan sel Reseptor intraseluler/nuklear

Reseptor Efek konsentrasi ligan (messenger) pada pengikatan reseptor-ligan

Reseptor Pengaruh konsentrasi reseptor dan afinitas reseptor

Reseptor Permukaan Sel Sebagian besar molekul sinyal adalah hidrofilik  tidak dapat menembus membran plasma  harus berikatan dengan reseptor  membentuk sinyal intraseluler

Reseptor Permukaan Sel Dapat dibagi menjadi 3 kelas: Kanal ion G-protein coupled receptor Enzyme linked receptor

Reseptor Permukaan Sel Reseptor yang mempengaruhi kanal-kanal ion (ligand gated ion channels)

Reseptor Permukaan Sel Reseptor yang terikat pada protein G (G-protein coupled receptors-GPCR) Memiliki 7 transmembrane spanning domain  reseptor serpentine

Reseptor Permukaan Sel Reseptor terkait dengan enzim tyr kinase aktivasi tirosin kinase

Reseptor Permukaan Sel Reseptor dengan aktivitas enzim intrinsik Exterior Cytosol

Reseptor Intraseluler Molekul sinyal hidrofobik (hormon steroid)  melalui membran plasma  terikat pada reseptor intraseluler

Reseptor Intraseluler Konstruksi umum nuclear receptor superfamily: Domain pengikat ligan Domain pengikat DNA Daerah variabel

Reseptor Intraseluler Setelah mengikat ligan  bergerak ke inti sel (reseptor steroid dan tiroid) dalam bentuk faktor transkripsi  mempengaruhi transkripsi gen

Reseptor Intraseluler Mekanisme aktivasi reseptor intraseluler

Beda endokrin dan eksokrin Exocrine gland Ducts Lumen and surfaces Endocrine gland Chemical messengers Blood stream

Hormon Chemical messenger Secreted by endocrine gland Specific to target Activate cellular change Of 4 different chemical types

Klasifikasi hormon Peptide/ Protein Steroid Amine Eicosanoid

Hormone + Receptor

Protein/Peptide Hormones Hydrophilic Large Can't fit through membrane Second messenger mechanism of action Most hormones Example: Insulin

Steroid Hormones Small Hydrophobic/Lipophilic Travel in blood w/carrier Cytoplasmic or nuclear receptors change protein synthesis Example: estradiol

Amine Synthesized from a single amino acid Melatonin from tryptophan Thyroid hormone from tyrosine Catecholamines (EPI, DA) from tyrosine

Eicosanoid Produced from 20-carbon fatty acid, arachadonic acid Produced in all cells except RBCs 2nd messenger Prostaglandins and leukotrienes inflammation

Major Endocrine Organs Fig. 45-10 Major endocrine glands: Hypothalamus Pineal gland Pituitary gland Organs containing endocrine cells: Thyroid gland Thymus Parathyroid glands Heart Liver Adrenal glands Stomach Pancreas Testes Kidney Kidney Small intestine Ovaries

Klasifikasi Reseptor

Finding receptor

(Steroid, Retinoid and Thyroid have several functional domains): Binding of ligand Binding of DNA Binding of co regulator proteins (activation or inhibition) Binding of other proteins that specify intracellular trafficking of receptor.

The Insulin Receptor Membrane glycoproteins composed of 2 subunits Tyrosine kinase activity Sequence of events: Insulin binds alpha subunit Beta activates itself via autophosphorylation Phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 Endpoints are: Mitogenic pathway Metabolic pathway

Steroid Hormones Steroid hormones are lipid soluble. Steroids can diffuse through the membrane They can cause:   Direct Gene Activation

Step-by-step 2. Binds & activates intracellular receptor. 1. Diffuse through the membrane 2. Binds & activates intracellular receptor. 3. Steroid-Receptor complex binds to DNA receptor protein 4. Activates a gene. 5. Gene  transcribed into messenger RNA. 6. mRNA goes to the ribosomes 7.  Translate mRNA into protein.

Mechanisms of interaction of lipophilic hormones, such as steroids, with intracellular receptors in target cells. After the hormone binds to the receptor in the cytoplasm or in the nucleus, the hormone-receptor complex binds to the hormone response element (promoter) on the DNA. This either activates or inhibits gene transcription, formation of messenger RNA (mRNA), and protein synthesis.

Cytoplasmic Receptors. Once inside the cell, they (Steroid hormones) bind cytoplasmic receptors. This causes receptor activation. Binding dislodges a protein that inhibits the expression of the gene at that segment (heat shock 90 protein).

The hormone-receptors complex then enters the nucleus and binds to a particular sequence on the DNA. This sequence is called hormone response element (HRE).

This receptor which has hormone bound to it and DNA sequence now serves as a binding site for other co activator proteins. Thus the gene begins to be transcribed and translated, and a new protein appears in the cell and assumes its normal function within it (or gets secreted).

Nucleic reseptor In contrast hormones such as: Thyroid and Retinoids go directly into the nucleus. Their receptor is already bound to HRE, but along with a co –repressor protein which fails to activate transcription.

The action of nuclear receptors is slow, as it takes some hours for the whole process to occur. The effect is long-lasting (or even permanent) and changes the properties of the cell. This type of process is important in development, differentiation and maturation of cells, e.g. gametes (eggs and sperm cells).

The association of the ligand with the receptor results in the dissociation of the co repressor. Now this receptor- ligand complex can bind other co activator proteins and transcription begins.

Nuclear patner of steroid hormone receptor

Dna binding domain

references Dayan CM, Panicker Vijay. 2009. Novel insight into thyroid hormones from the study of common genetic variation. Nature Review Endocrinology. 5:211-218. Beato M, Klug J. steroid hormone receptor: an update. Human Reproduction Update. Vol 6. No 3:225-236