Obat – Obat Kolinergik Rizkiyah ( ) Wahyudi ( ) Mahrita Sauriah ( ) obat kolinergik adalah obat yang bekerja dengan cara merangsang saraf parasimpatis (parasimpatomimetik)

OBAT AGONIS KOLINERGIK KERJA LANGSUNG - Asetilkolin - Betanekol - Karbakol - Pilokarpin KERJA TAK LANGSUNG (IREVERSIBEL) - Ekotiofat - Isoflurofat KERJA TAK LANGSUNG (REVERSIBEL) - Edrofinium - Neostigmin - Fisostigmin - Piridostigmin REAKTIVASI ASETILKOLIN ESTERASE - Pralidoksim

A. Struktur pokok kolinergik

Asetil Kolin Suatu Amonium kuartener yang tidak mampu menembus membran Walau sbg suatu neurotransmitter saraf parasimpatis dan kolinergik, namun dlm beberapa terapi zat ini kurang penting krn beragam kerjanya dan sangat cepat di-inaktifasi oleh asetilkolinnesterase MK : Menurunkan denyut jantung & curah jantung (I.V), vasodilatasi dan menurunkan tekanan darah RumusRumus: C 7 NH 16 O 2 + Nama IUPACNama IUPAC: 2-Acetoxy-N,N,N-trimethylethanaminium

A. OBAT KOLINERGIK BERDASARKAN KERJA LANGSUNG

Penggantian gugus ester dengan amida

Karena potensi tinggi dan masa kerja yang relative lama, maka obat ini jarang digunakan untuk terapi, kecuali pada mata sbg obat miotikum untuk menyebabkan kontraksi pupil & turunnya tekanan dalam bola mata. Indikasi : glaukoma Bekerja sebagai muskarinik maupun nikotinik Mekanisme kerja : merangssang reseptor kolinergik di mata dan menyebabkan miosis Berefek sangat kuat terhadap system kardiovaskular dan system pencernaan krn aktivitas pacu ganglionnya & mungkin tahap awalnya memacu & kemudian mendepresi system tersebut Efek samping kecil atau tidak ada sama sekali untuk dosis oftalmologi Karbakol RumusRumus: C 6 H 15 ClN 2 O 2

Hubungan Antara Struktur dan Aktivitas Obat 1. Aktivitas akan meningkat secara tetap dengan peningkatan jumlah atom yang terikat pada gugus onium (-N+(CH3)3) sampai R = 5. Bila R lebih besar dari % aktivitas akan menurun secara tetap pula. 2. Gugus onium (N-kationik) sangat penting untuk aktivitas kolinergik. Penggantian atom N dengan gugus elektronegatif yang lain (P,S,As) dan penggantian gugus metil dengan gugus alkil yang lebih tinggi (etil) akan menurunkan aktivitas 3. Perpanjangan gugus asil akan meningkatkan aktivitas muskarinik dan menurunkan aktivitas nikotinik 4. Pengnggantian gugus metil ujung dari asetilkolin dengan gugus NH2 (karbakol) menyebabkan senyawa lebih tahan terhadap hidrolisis sehingga dapat diberikan secara oral 5. Pemasukan satu gugus metil pada posisi α jembatan etil menghasilkan senyawa asetil- α -metilkolin dengan aktivitas nikotinik yang kuat dan aktivitas muskarinik yang lemah. Isomer (+) dan (-) menunjukkan intensitas efek yang sama. 6. Pemasukan satu gugus metil pada posisi β jembatan etil menghasilkan senyawa asetil- β -metilkolin (metakolin) dengan aktivitas nikotinik yang lemah dan aktivitas muskarinik yang kuat. 7. Gugus ester kurang penting untuk aktivitas kolinergik. Gugus ini dapat diganti dengan gugus keton, eter, hidroksil atau gugus lain tanpa kehilangan aktivitas kolinergik, penggantian ester dengan gugus – gugus diatas dalam kenyataannya justru dapat menimbulkan aktivitas yang lebih besar dibandingkan senyawa induknya (asetilkolin)

Betanekol Betanekol memacu langsung reseptor muskarinik, sehingga tonus & motilitas usus meningkat, memacu otot detrusor kandung kemih & sfingter kemih melemas, sehingga urin terpancar keluar Dapat menimbulkan pacuan kolinergik umum termasuk berkeringat, salivasi, kemerahan, penurunan tekanan darah, mual, nyeri abdomen, diare dan bronkopasme. Mempunyai struktur yang berkaitan dengan asetilkolin Kerja nikotik kecil atau tidak ada sama sekali, kerja muskariniknya sangat kuat Kerja utamanya adalaha terhadap otot polos, kandung kemih, dan saluran cerna Masa kerjanya berlangsung sekitar 1 jam Rumus C 7 H 17 N 2 O 2

Pilocarpine Suatu amin tersier & stabil dari hidrolisis oleh asetilkolinesterase. Dibandingkan dg asetilkolin & turunannya, senyawa ini ternyata sangat lemah Pilokarpin menunjukkan aktivitas muskarinik & terutama digunkan untuk oftalmologi Penggunaan topical pada kornea dapat menimbulkan miosis dengan cepat dan kontraksi otot siliaris ( efek yang berlawanan dengan atropine, suatu penyekat muskarinik pada mata) Pilokarpin adalah obat terpilih dalam keadaan gawat yg dapat menurunkan tekanan bola mata pada glukoma Pilokarpin dapat mencapai otak dan menimbulkan gangguan SSP. Obat ini merangsang keringat dan salivasi berlebihan. RumusRumus: C 11 H 16 N 2 O 2

B. OBAT KOLINERGIK BERDASARKAN KERJA TAK LANGSUNG (REVERSIBEL)

Obat ini meningkatkan gerakan usus & kandung kemih, sehingga berkhasiat untuk mengobati kelumpuhan kedua organ tersebut Physostigmine Adalah suatu alkaloid (senyawa nitrogen yg terdapat dalam tumbuhan) yg merupakan amin tersier Obat ini merupakan substrat untuk asetilkolinesterase & membentuk senyawa perantara enzim-substrat yg relative stabil yg berfungsi menginaktifkan secara reversible asetilkolinesterase RumusRumus: C 15 H 21 N 3 O 2

Bekerja mengurangi laju penguraian asetilkolin melalaui inhibisi kompetitif asetilkolinesterase ( Cholinesterase-blocker). Untuk pemakaian terapi terutama digunakan zat-zat yang tergolong kelompok senyawa ester asam karbamat. Dikenal juga sebagai esrin,merupakan alkaloid utama kacang kalabar (Physostigma venosum), dengan kandungan lebih kurang 0,1%.Struktur dasar, suatu pirolo(2,3b) indol, sangat bersudut,karena kedua cincin pirolidin terpasang –cis pada atom C kiral 3a ( kongfigurasi S) dan 8a (kongfigurasi R). Alkaloid ini digunakan untuk pengembangan ester asam karbamat sintetik, neostigmin bromida dan piridostigmin bromida yang lebih unggul dari zat alamnya dari segi stabilitas dan kespesifikan kerja. Physostigmine

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS FISOSTIGMIN Terikat dengan kepalanya yang kationik (N kuartener) pada pusat anion asetilkolinesterase. Pengikatan mestinya langsung melalui gugus karboksil pada posisi w dari asam asparginat atau glutamat. Hidrolisis ester asam karbamat serin juga berlangsung cepat, sehingga menyangkut pembolakan bolak balik asetilkolinesterase. Fisostigmin akan terhidrolisis dalam suasana basa membentuk eserolin, Co2 dan metilamin. Eserolin cepat teroksidasi oleh oksigen udara menjadi senyawa kuinoid rubreserin yang berwarna merah. Oleh sebab itu larutan garam Fisostigmin sukar dipertahankan dan tidak dapat disterilkan secara panas. Fisostigmin salisilat larut baik dalam etanol sukar larut air. Karena mudah mengkristal dan tidak higroskopik.

Neostigmin ⃞ Suatu Senyawa sintetik yang dapat menghambat asetilkolinesterase secara reversible seperti fisostigmin, tetapi tidak seperti fisostgimin, obat ini lebih polar dan oleh sebab itu tidak dapat masuk ke dalam SSP RumusRumus: C 12 H 19 N 2 O 2

C. OBAT KOLINERGIK BERDASARKAN KERJA TAK LANGSUNG (IREVERSIBEL)

OBAT REAKTIVASI ASETILKOLIN ESTERASE Pralidoksim (2-piridin aldoksim metil klorida) atau 2-PAM. Pralidoksim, 2 piridinaldoksim metilklorida, dibuat dengan memperlakukan piridin-2-karboksaldehida dengan hidroksilamina. Piridin-2- aldoksim yang dihasilkan dialkilasi dengan metil iodida menghasilkan pralidoksim sebagai garam iodidhidroksilaminametil iodida biasanya sebagai garam klorida atau iodida, termasuk dalam keluarga senyawa yang disebut oksim yang mengikat setilkolinesterase yang diinaktivasi organofosfat.

Mekanisme Aksi Pralidoxime biasanya digunakan dalam kasus keracunan organofosfat. Organofosfat seperti sarin mengikat komponen hidroksi (situs esterik) dari situs aktif enzim asetilkolinesterase, sehingga menghalangi aktivitasnya. Pralidoxime mengikat setengah lainnya (situs anionik yang tidak diblokir) dari situs aktif dan kemudian menggantikan fosfat dari residu serin. Racun / penawar siam kemaaudian terlepas dari situs, dan dengan demikian meregenerasi enzim yang berfungsi penuh

Terima Kasih ….