Penuaan dan Kematian Sel Asmarinah Departemen Biologi FKUI

Penuaan Sel Karena aktifitas sel menurun Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab proses aging Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive oxygen spescies) memegang peranan dalam proses aging suatu organisma Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat menurunkan daya tahan hidup organisme invertebrata Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti dapat mencegah disfungsi organ2.

Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative Phosphorylation) menyebabkan penuan sel

Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat penuaan sel

Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel. Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota Panjang telomer pada manusia 5 – 10 kb

- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom - Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap pembelahan sel Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent

Tanda-tanda eksternal penuaan: * Kulit - kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun. - sensitif terhadap suhu yang ekstrim - deposit pigmen melanin * Rambut -kehilangan pigmen, dan memutih * Kuku - Menebal, karena aliran darah pd jaringan connective tsb berkurang.

APOPTOSIS Kematian sel terprogram Homeostasis Bahasa Yunani Kuno : gugur

TANDA-TANDA APOPTOSIS Sitoplasma : Membulat, kehilangan kontak, mengkerut RE dilatasi Sisterna membengkak vesikel & vakuola Nukleus : Kromatin Plasma Membran : Ikatan antar sel lepas Zat dari beberapa bagian membran keluar

Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis (Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000) Badan Apoptotik Fagositosis Sel mengkerut Kromatin memadat & terfragmentasi Nukleus kondensasi Membran membengkak Sel fagosit

APOPTOSIS vs NEKROSIS APOPTOSIS Sel mengkerut Fragmentasi Membran plasma intak Isi sel terselubung Respon inflamasi tak ada NEKROSIS Sel membengkak Disintegrasi acak Membran plasma robek Kebocoran isi sel Respon inflamasi

JALUR APOPTOSIS Jalur Ekstrinsik Jalur Intrinsik Pemicu lain : ROS (reactive oxygen species) Superoksida (O2-) H2O2

JALUR UTAMA APOPTOSIS Jalur Ekstrinsik reseptor Fas Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNF-R 1) Jalur Intrinsik mitokondria Protein keluarga Bcl-2

Jalur Ekstrinsik Fas Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler , Fas+ligand DD aktifikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain) DED (death effector domain) b’asosiasi dgn procaspase-8aktif caspase cascade

+ Tumor Necrosis Factor (TNFα) TNF-Receptor DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain) Asosiasi dgn FADD Procaspase-8 aktif

Apoptosome Types of apoptosis Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal Mitochondria are the central decision maker

PROTEIN Bcl-2 Berperan dalam proses apoptosis Proto-onkogen Onkogen 4 domain Bcl-2 homolog : BH1 BH2 BH3 BH4

TIGA KELOMPOK Bcl-2 Protein anti-apoptosis Protein pro-apoptosis Domain BH lengkap Bcl-2, Bcl-xL Protein pro-apoptosis Domain BH tak lengkap Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim

MEKANISME AKSI Bcl-2 Pembentukan pori-pori Heterodimerisasi protein pro- & anti- apoptosis Regulasi caspase melalui adaptor Interaksi dengan protein mitokondria lain Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah

Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondria

CASPASE Cystein Aspertyl-specific Protease caspase inisiator caspase eksekutor apoptosis

CASPASE INISIATOR Jalur Ekstrinsik : Caspase-8 Caspase-10 Jalur Intrisik : Caspase-9

TIGA KELAS CASPASE Caspase Inisiator prodomain panjang DED (caspase-8, caspase-10) CARD (caspase-2, caspase-9) Caspase Eksekutor/Efektor prodomain pendek Caspase-3, caspase-6, caspase-7 Caspase lain maturasi sitokin Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, caspase-12, caspase-14

Apoptosis Signaling Pathway

Role of p53 in Apoptosis p53 induces apoptosis through transcriptional activation of proapoptotic genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc. It can also directly induce apoptosis by localizing to mitochondria via interaction with Bcl-2 family protein.

p53 in DNA Repair and Apoptosis

Tumor Suppressor Genes Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell numbers down, either by: 1. Inhibiting progress through the cell cycle and thereby preventing cell birth, or 2. Promoting apoptosis When cellular tumor suppressor genes are rendered non-functional through mutation, the cell becomes malignant. Example: pRb, p53, and p16INK4a.

Terima kasih