INTRACELLULAR SIGNALING Junaidi Khotib, Ph.D Bagian Ilmu Biomedik Farmasi Universitas Airlangga INTRACELLULAR SIGNALING

Jalur penghantaran signal intraselular Molekul pembawa signal (ligand)/first messenger Reseptor Second messenger Intracellular signal Protein target Respon Figure 6-3: Signal pathways

Receptor

Reseptor Tempat pengikatan first messenger secara spesifik Umumnya terdapat pada membran sel, beberapa reseptor ada yang tersimpan dalam sitosol atau inti (contoh: reseptor untuk hormon pertumbuhan) Terdapat 3 jenis tipe (seperti kuliah sebelumnya) 1. Ion channel-linked receptor 2. G protein-coupled receptor 3. Enzyme-linked receptor

Tipe receptor yang terdapat pada permukaan membran

Lokasi receptor Sitosol atau nukleus Untuk ligand yang bersifat Lipophilic dan mampu menembus membran sel Bersifat mengaktifkan gene Respon lambat Membran sel Ligand yang bersifat Lipophobic dan tidak mampu menembus membran sel Terletak dipermukaan membran sel Respon cepat

Lokasi receptor (steroid receptor)

Lokasi receptor hormon steroid

Ligand

Ligand Dapat berikatan secara spesifik pada reseptor Molekul yang bersifat endogen atau eksogen 　　 Endogen : Hormon pertumbuhan Insulin Interleukin Eksogen : Molekul obat Terdapat 3 tipe : - Agonis (selektif / non selektif)-- aktivasi - Antagonis (selektif / non selektif)-- menghambat aktivasi - Partial agonis / antagonis

Second messenger

Second messenger Molekul pembawa signal yang terdapat didalam sel sebagai penerus informasi / signal Konsentasinya dapat meningkat atau menurun tergantung aktivasi ekstraselular Berupa : 1. Ion (Ca2+) 2. Molekul protein (ATP, IP3, protein G, PKA, PKC) 3. Enzim (kinase, posfatase, posforilase)

Second messenger pada ion channel-linked receptor Calcium as an intracellular messenger

Second messenger pada G protein-coupled receptor

Second messenger pada enzyme-linked receptor Example: Tyrosine kinase

Cell signaling

Cell signaling Bagaimana sel menerima, mengolah dan merespon signal dari lingkungannya. Dalam organisme multiselular terdapat berbagai molekul signal yang dilepaskan atau diekspresikan pada permukaan sel Molekul akan berintegrasi dan berkoordinasi membentuk fungsi yang utuh dalam kehidupan organism. Prokariotik dan uniseluler eukariotik bersifat independent dan autonomous

Jenis hantaran signal Signal transduction Signal amplification Relay signal

1. Signal transduction Merubah energi signal Protein kinase Melalui aktivasi second messenger 1. Phosporilasi 2. Ikatan dengan Ca Menghasilkan respon

2. Signal amplification - Signal yang kecil menghasilkan respon yang besar - Amplification enzyme - Cascade (rangkaian proses)

3. Relay signals ----> untuk molekul yang berukuan kecil dan besar Signals yang diterima oleh reseptor pada permukaan membran (G-protein-linked atau enzyme-linked receptor)direlay ke dalam sel ----> untuk molekul yang berukuan kecil dan besar - Menghasilkan rangkaian intracellular signaling dengan mengubah protein target

Relay signals - Mediator intraseluler yang berukuran kecil disebut second messengers (first messenger selalu berada diluar sel) e.g. Ca2+ dan cyclic AMP, yang water-soluble dan dapat berdifusi kedalam sitosol - Mediator intraseluler yang besar disebut protein intracellular signaling ---> meneruskan signal dengan mengaktifkan protein target selanjtnya atau menghasilkan mediator lain didalam sel

Relay signals

Relay signals

Peran protein pada signaling pathway Relay proteins: pass the message to the next signaling component Adaptor proteins: link one signaling protein to another without themselves participating in the signaling event Bifurcation proteins: spread the signal from one signaling pathway to another Amplifier proteins: usually either enzymes or ion channels that enhance the signal they receive Transducer proteins: convert the signal to a different form e.g. adenyl cyclase

Peran protein pada signaling pathway Latent gene regulatory proteins: activated at the cell surface by activated receptors & migrate to the nucleus to stimulate gene expression Integrator proteins: receive signals from 2 or more pathways and integrate them before relaying a signal onwards Anchoring proteins: maintain specific signaling proteins at a specific location by tethering them to a membrane Modulator proteins: modify the activity of intracellular signaling proteins & regulate the strength of signaling along the pathway

Peran protein pada signaling pathway Scaffold proteins: adaptor &/or anchoring proteins that bind multiple signaling proteins together in a functional complex

Mekanisme aktivasi protein signal

Protein intracellular signaling sebagai molecular switch - Beberapa protein intracellular signaling bersifat sebagaimolecular switches ----> Pada saat menerima signal, mereka merubah dari keadaan inactive menjadi active - Terdapat 2 kelompok molecular switches Phosphorylation switches GTP-binding protein switches ----> keberadaan gugus posfat menunjukkan apakan protein tersebut dalam keadaan aktif atau inaktif.

Protein intracellular signaling sebagai molecular switch Switch is turned on by a protein kinase, which adds a phosphate, and turned off by a protein phosphatase, which removes the phosphate group Switch is turned on by exchange of GDP for GTP, and turned off by GTP hydrolysis (ie GTPase activity)

Respon cell signaling

Respon dari sel signaling 1. Signalling pathway STIMULUS 3. Genetic network 2. Metabolic pathway

Contoh : (1) hormon steroid Hormon steroid akan berdifusi menembus membran sel dan berikatan dengan reseptornya yang terdapat dalam sitoplasma atau nukleus. Termasuk: 1. Hormon seks (estrogen, progesterone, testosterone) 2. Corticosteroids (glucocorticoids + mineralcorticoids) 3. Hormon thyroid , vitamin D3 dan asam retinoat Berpengaruh terhadap pembentukan faktor transkripsi yang dapat berfungsi sebagai : 1. Aktivator 2. Inhibitor

(2)Respons penurunan kadar glukosa darah oleh insulin

Respon dari sel signal