Patogenesis Molekuler

Presentasi berjudul: "Patogenesis Molekuler"— Transcript presentasi:

1 Patogenesis Molekuler
Lilis Hadiyati, S.Si., M.Kes.

2 Etiologi Penyakit Merupakan rangkaian proses
Respon sel atau jaringan thd berbagai agen stimulus Sebagian besar proses patologis dimulai dari adanya cedera sel Semua bentuk kehilangan fungsi sel, jaringan dan organ adalah akibat cedera sel atau kematian sel Keberhasilan/kegagalan sel untuk berdaptasi terhadap luka/cedera sel menentukan apakah suatu stressor dari lingkungan akan mengakibatkan penyakit atau tidak

3 Cedera sel dan kematian sel (apoptosis) adalah tanggapan dari organisme terhadap keadaan hipoksia, anoksia, bahan kimia beracun, agen infeksius, dan berbagai proses fisiologis serta imunologi

4 Luas dan jenis cedera sel dapat menentukan apakah sel mati dan menghilang, apakah sel-sel hidup yang terluka dalam jaringan mampu beregenerasi untuk mengisi kembali jaringan, dan apakah efek residual bertahan dalam bentuk entitas patologis sebagai pengingat dari kejadian masa lalu atau yang sedang berlangsung

5 Respon Seluler Respon seluler terhadap stres atau cedera bervariasi
Hasil dari cedera, bersifat reversibel atau ireversibel (tergantung pada keadaan metabolik sel dan kemampuan populasi sel yang terkena dampak untuk membagi dan replikasi) Pada tingkat sel atau molekul, terjadinya penyakit diakibatkan adanya perubahan susunan molekul Perubahan morfologi akibat cedera sel menjadi jelas hanya setelah beberapa sistem biokimia penting dalam sel telah berubah

6 Kemampuan organisme hidup yg fundamental
Memiliki siklus hidup untuk pertumbuhan dan perkembangbiakan Melakukan pertukaran materi dan energi dengan lingkungan Menerima sinyal dari lingkungan Mampu beradaptasi terhadap perubahan lingkungan

7 The grand organizer – that master and controls the molecules, the cells, and the organs and the way they interact– is the genome

8

9

10

11 Hirarki Molekuler

12 Tdp ambang batas sel untuk merespon keadaan cedera sampai akhirnya timbul kekacauan genetik
Dlm proses terjadinya penyakit umumnya pengurangan ATP & ketidakseimbangan ion Ca2+ mjd penyebab utama kekacauan biokimia tubuh Sel hidup harus terus beraktifitas untuk dapat bertahan hidup, tumbuh, berkembang & bereproduksi Kemampuan untuk menggunakan & menyalurkan energi dlm berbagai aktifitas biologis mrp kemampuan dasar yg harus dimiliki oleh sel

13

14 Energi tdk dapat dibuat atau dihancurkan
Hidrolisis ikatan pospoanhidrida dari ATP melepaskan sejumlah energi bebas → ATP sbg sumber bahan bakar seluler ATP berkaitan dengan sistem produksi energi dan penggunaan energi Banyak reaksi kimia melakukan transfer elektron dari satu atom atau molekul ke yang lain Hilangnya elektron dari atom atau molekul disebut oksidasi , dan bertambahnya elektron oleh sebuah atom atau molekul disebut reduksi. Karena elektron tidak dapat diciptakan atau dihancurkan dalam reaksi kimia, maka jika satu atom atau molekul teroksidasi, atau atau molekul yg lain harus dikurangi .

15 Produksi energi, penyimpanan, dan penggunaannya adalah pusat perekonomian seluler
Sel membutuhkan energi untuk melakukan semua pekerjaan, termasuk sintesis sejumlah bahan biologis, kontraksi otot, transduksi sinyal, dan replikasi DNA Kemampuan sel untuk merasakan dan merespon dg cepat dan efektif setiap rangsangan dan sinyal fisiologis menjadi penting untuk kelangsungan hidup organisme

16

17 Nutritional Genomic Bahan kimia makanan baik secara langsung atau tidak langsung bertindak atas genom manusia, berperan dlm ekspresi gen Dalam keadaan tertentu pada beberapa individu , diet dapat menjadi faktor risiko serius bagi sejumlah penyakit Beberapa bahan diet berperan dalam timbulnya kejadian, perkembangan,dan atau keparahan penyakit kronis Jumlah diet mempengaruhi keseimbangan antara keadaan sehat dan sakit intervensi diet berdasarkan pengetahuan kebutuhan gizi, status gizi dan genotipe dapat digunakan untuk mencegah, mengurangi atau menyembuhkan penyakit kronis

18 Gen dan Kanker

19 Proporsi Faktor Risiko Penyakit Kanker pada Penduduk Indonesia Menurut Kelompok Umur Tahun 2013

20

21

22 Estimasi Jumlah Kasus Baru dan Jumlah Kematian Akibat Kanker di RS Darmais Tahun 2013

23 Definisi Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas
diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab) sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang ditempelinya Tumor biasanya dipakai untuk pembengkakan yang disebabkan oleh proses inflamasi (peradangan) Neoplasma pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang Secara literatur istilah neoplasma berarti ”pertumbuhan baru” Pada kanker terjadi perubahan genetik yang diturunkan kepada sel-sel kanker turunannya

24

25

26 As tumor progress to cancer they accumulate more genetic abnormalities
Fearon & Vogelstein, 1990

27

28

29 4 Kelompok Besar Genes Onkogen Gen supressor tumor Gen DNA repair
Gen regulator apoptosis

30

31

32 Checkpoint and carcinogenesis
Nature 2004;432:316-23

33

34 Gen Penjaga Sel (Caretaker & Gatekeeper)
Caretaker Gen Gen regulator DNA synthesis (DNA polimerase, DNA helicase genes) gen DNA repair Gatekeeper Gen Gen regulator cell cycle Gen regulator apoptosis Tumor supressor genes

35 Gen Pada Kanker Genes yang membentuk produk yang berperan dalam stimulasi pembelahan dan “survival” sel Normal genes : proto-oncogenes Mutated genes : oncogenes Genes yang membentuk produk yang berperan dalam pencegahan/inhibisi pembelahan sel atau memicu kematian sel : suppressor genes gen DNA repair dan gen regulator apoptosis

36 Protoonkogen VS Oncogenes
Protooncogenes adalah gen normal yang berfungsi dalam pengaturan pertumbuhan sel, pembelahan sel dan diferensiasi Oncogenes adalah cancer-causing genes, yang berasal dari konversi protooncogenes melalui mutasi, retroviral transduction, gene amplifications atau dislocations Klasifikasi oncogenes : Growth factors Growth factor receptors Signal transducing proteins Nuclear transcription proteins Cyclin dan CDKs

37

38 Sinyal transduksi GF berikatan dengan reseptor dan mengaktifkannya
Reseptor yang aktif akan memicu serangkaian fosforilasi protein dan rangkaian mekanisme lainnya Fosforilasi protein akan memicu perubahan pada faktor transkripsi, yang menyebabkan perubahan ekspresi gen tertentu Gen yang teraktivasi atau terinhibisi akan membentuk protein yang mempengaruhi proliferasi sel dan kematian sel (apoptosis)

39 Onkogen Protein RAS berfungsi sebagai tombol relay untuk aktivasi gen yang mengatur pembelahan sel dan diferensiasi Bila GF berikatan dengan reseptor, protein RAS mengirim sinyal untuk pembelahan sel ke nucleus Bila RAS over ekspresi, sinyal positif untuk pembelahan sel akan melebihi sinyal negatif Bila terjadi mutasi RAS tombol relay akan “on” terus sehingga pembelahan sel akan terus terjadi

40 Oncogenes MYC Bcl-2 Protein berfungsi sebagai faktor transkripsi yang mengontrol ekspresi beberapa gen Keluarga myc teraktivasi melalui amplification translocation Ditemukan pada kanker seperti B cell leukemia, Burkitt’s lymphoma dan lung cancer Mrp B cell lymphoma tapi ditemukan pada banyak jenis kanker Protein Bcl-2 adalah protein membran yang merupakan bagian dari proses sinyal kompleks yang mengatur apoptosis Bcl-2 berperan menghambat apoptosis Bila overekspresi, tidak terjadi apoptosis pada sel abnormal

41 Tumor Suppressor Gene Gen normal yang menghambat pembelahan sel
Mekanisme kerja : sinyal transduksi, reseptor di permukaan sel dan nuclear trnascriptions regulator Recessive Butuh “2 hit” pRb : mencegah sel di G1 menjadi S p53 : stop replikasi sel yang rusak (DNA damage)

42 Fungsi Tumor Suppressor Gene
Melawan aksi onkogen Menghambat proliferasi seluler Menginduksi apoptosis DNA Repair (mencegah akumulasi mutasi gen) Contoh: p53, pRb, INK-4, WT1, p21, p16, TGF-β

43

44

45

46

47 Apoptosis Mengeliminasi sel yang rusak, terinfeksi, bermutasi, tidak berfungsi dll Dikontrol secara ketat oleh sekelompok gen Gen yang mengontrol simulasi apoptosis Gen yang menyebabkan sel sensitif terhadap apoptosis Gen yang mengontrol proses apoptosis

48

49 Proses Apoptosis Fase Inisiasi atau induksi heterogen yang bergantung dengan stimulus Fase Efektor atau komitmen pada saat mana diambil keputusan untuk “bunuh diri” Fase Degradasi atau eksekusi dimana sel tersebut memperlihatkan gambaran biokimiawi dan morfologi apoptosis

50

51 Apoptosis vs Kanker Kanker : disfungsi jalur apoptosis
Terutama jalur intrinsik Paling banyak : mutasi p53 Ketidakseimbangan antara peran proapoptotic dan antiapoptotic keluarga Bcl-2 : Mutasi Bcl-2 → ekspresi ↑ → menekan fungsi normal protein proapoptotik Mutasi BAX dan BAK → hilangnya kemampuan untuk mengatur apoptosis

52 DNA Repair Serangkaian proses dimana sel mengidentifikasi dan memperbaiki kerusakan molekul DNA. Derajatnya tergantung jenis sel, usia sel, lingkungan ekstraseluler Sel dengan kerusakan DNA atau mekanisme repair sudah berkurang : Irreversible state of dormancy : Senescence Apoptosis Pembelahan sel yang tak terkontrol → tumor

53

54 Telomer Telomer berperan untuk melindungi integritas DNA pada ujung kromosom Setiap sel membelah, telomer memendek Telomerase : enzim yang menambahkan sekuens telomerik repetitif untuk mempertahankan panjang telomer Panjang telomer sebagai molecular clock Sel somatik normal tidak mengekspresikan telomerase

55 Sesungguhnya dalam penciptaan langit dan bumi, dan silih bergantinya malam dan siang terdapat tanda-tanda bagi orang- orang yang berakal. (yaitu) orang-orang yang mengingat Allah sambil berdiri atau duduk atau dalam keadan berbaring dan mereka memikirkan tentang penciptaan langit dan bumi (seraya berkata): "Ya Tuhan Kami, Tiadalah Engkau menciptakan ini dengan sia-sia, Maha suci Engkau, Maka peliharalah Kami dari siksa neraka {QS. Ali Imran : }.