ASPEK KLINIS KELAINAN KONGENITAL DAN PENYAKIT KETURUNAN

Presentasi berjudul: "ASPEK KLINIS KELAINAN KONGENITAL DAN PENYAKIT KETURUNAN"— Transcript presentasi:

1 ASPEK KLINIS KELAINAN KONGENITAL DAN PENYAKIT KETURUNAN
Dr. Muhammad Faiz Satria Wibowo AKPER YRS JAKARTA 2008

2 Asam Nukleat adalah zat kimia yang bertanggung jawab atas penyimpanan dan penyaluran semua informasi yang diperlukan untuk perencana-an pembentukan fungsi dari satu sel dan bahkan seluruh tubuh secara utuh.

3 Asam nukleat terbentuk dari nitrogen yang mengandung
Basa Purin  Adenin(A) dan Guanin (G) Pirimidin  Timin (T),Urasil (U) dan Sitosin (S) Gula Deoksiribosa  asam deoksiribonukleate Atau DNA Ribosa  asam ribonukleat atau RNA Asam fosfat.

4 Gen (DNA) Pembentukan RNA Pembentukan protein Struktur Sel Enzim Sel Fungsi Sel

5 DNA Senyawa DNA terdiri atas (1.) asam fosfat, (2.) suatu gula yang disebut deoksiribosa, dan (3.) empat basa nitrogen (Purin: adenin dan guanin, Pirimidin: Timin dan sitosin). Asam fosfat dan deoksiribosa membentuk rantai heliks yang merupakan tulang punggung molekul DNA, dan basa terletak diantara kedua rantai dan menghubungkan rantai tersebut, dengan urutan basa adenin (A) berpasangan dengan timin (T), dan guanin (G) berpasangan dengan sitosin (C).

6 DNA membawa informasi genetik dalam bentuk kode, yang disusun dengan memakai dua basa purin dan dua basa pirimidin. Keempat macam basa di atas dapat diatur menjadi 64 susunan tiga basa yang urutannya berbeda-beda. Suatu urutan tiga basa seperti ini disebut kodon.

7 DNA berisi informasi genetik untuk sintesis protein yang berada didalam nukleus.
RNA berperanan sebagai perantara dalam menyalurkan kode informasi dari nukleus ke sitoplasma, yang terdiri dari mRNA (messenger RNA), tRNA (transfer RNA), dan rRNA (ribosoma RNA). Transfer informasi dilakukan oleh mRNA di awal proses sintesis protein dalam nukleus melalui proses yang melibatkan pemasangan basa. Dalam proses ini, basa keempat dalam RNA adalah urasil bukan timin. Transfer informasi genetik dari DNA ke mRNA dikenal dengan nama transkripsi, Informasi ini terakhir kali dipakai untuk menyusun asam amino menjadi peptida, proses ini disebut translasi

8 Penyusunan nukleotida DNA yang sangat bervariasi  variasi DNA yang berbeda dalam jumlah yang sangat besar, demikian pula RNA pelengkapnya. Suatu bagian DNA dapat "memerintahkan" sel untuk menghasilkan bahan kimia yang mengontrol biosintesis sistem enzim dalam sel, dan sebagian DNA lainnya memerintahkan untuk mengembangkan susunan struktur tertentu.

9 Regulasi ekspresi' informasi genetik sangat penting, karena setiap sel somatik normal dari seorang individu memiliki total informasi genetik yang sama dengan setiap sel lain. Pada satu individu sel epidermis mengandung informasi genetik yang sama dengan sel hati. Perbedaannya hanya tergantung pada bagian "program" mana yang dikodekan oleh DNA untuk diekspresikan. Proses di mana sel mengalami perbedaan satu dengan yang lainnya, baik susunan maupun fungsinya disebut sebagai diferensiasi.

10

11 Gen dan Kromosom Pada sel-sel yang tidak membelah, DNA ditemukan hampir di seluruh bagian dalam nukleus. Sewaktu sel mulai membelah, bahan tersebut mulai mengatur dirinya untuk membentuk untaian kromosom. Kromosom ini mengandung banyak molekul DNA yang tersusun dalam urutan tertentu. Gen merupakan subunit dari kromosom. Gen adalah bagian DNA yang menentukan produksi polipeptida yang mengendalikan perkembangan satu sifat bawaan tertentu. Gen tidak tersebar secara acak tetapi terletak pada posisi tertentu pada kromosom, lokasi ini disebut loci.

12

13 Dalam terminologi standar,
Sel tubuh manusia terdiri dari 46 kromosom atau 23 psg(diploid). 22 psg  otosom, dan 1 psg kromosom seks. Dalam terminologi standar, seorang wanita normal ditandai dengan 46XX, seorang pria normal ditandai dengan 46XY.

14 Sebelum proses pembelahan sel, DNA yang berada di dalam sel melipat ganda. Kemudian, selama pembelahan sel di mana setiap kromosom terpisah, terjadi pula pemisahan struktur, dan terbentuklah dua sel anak yang identik. Pembelahan sel semacam ini disebut mitosis, berawal dari zigot dan berakhir dengan pengalihan informasi genetik secara identik pada setiap sel somatik dari seorang individu yang sedang berkembang.

15 Setiap sel somatik normal memiliki 46 kromosom
Setiap sel somatik normal memiliki 46 kromosom. Tetapi jika sel-sel gamet atau sel benih dari seorang individu berkembang dalam proses yang disebut gametogenesis, maka diperlukan pengurangan jumlah kromosom menjadi 23, sehingga zigot dari generasi selanjutnya akan memiliki jumlah kromosom yang normal, masing-masing 23 kromosom dari gamet kedua orangtuanya.

16 Pada gametogenesis, terdapat fase pembelahan sel yang tidak sama dengan mitosis, fase yang menghasilkan total DNA dan kromosomnya berkurang. Pembelahan sel semacam ini disebut meiosis. Dalam proses ini terjadi pengurutan informasi genetik secara acak, sehingga setiap kromosom membawa campuran gen dari kedua pasang orangtua.

17 Gen-gen dari seorang individu membentuk genotip; sedangkan ekspresi luar dari genotip, atau penampilan luar dari seorang individu disebut fenotip. Dalam satu anggota keluarga dapat memiliki lebih banyak bagian DNA yang sama dibandingkan dengan mereka yang bukan anggota keluarga tersebut, tetapi tidak identik, genom identik hanya dimiliki oleh mereka yang kembar identik, yaitu saudara kembar hasil dari fertilisasi satu ovum yang sama.

18 Kromatin Seks Materi untuk membentuk kromosom disebut kromatin. Kromatin seks, baik X maupun Y, mudah dilihat dlm sel setelah diberi pewarnaan khusus. Setiap sel hanya memiliki satu kromosom X yg aktif dan kromosom X kedua tidak aktif secara genetik. Kromatin X yang tidak aktif disebut Barr body, yaitu massa yang mendapat pewarnaan gelap jika dilihat dgn mikroskop, berada dekat dgn membran nukleus (20% - 60% individu) Kromatin Y terlihat sebagai badan yang berfluoresensi cerah dalam sel. Satu badan Y berfluoresen terlihat pada pria normal dengan genotipXY; sedang pada wanita tidak terlihat badan berfluoresensi.

19 Kariotip Kromosom dpt divisualisasi dan dipelajari dalam susunan yang disebut kariotip. Untuk menemukan kelainan-kelainan yang terjadi. Sel-sel dari seorang individu, ditanam dan diinduksi untuk membelah. Pada saat fase metafase mitosis dihambat, karena untaian kromosom terlihat paling jelas diwarnai dipotret.

20

21

22 Kromosom X terletak dlm urutan nomor 7 dan 8 jika dilihat dari ukurannya dan merupakan satu dari kromosom besar. Lebih dari 100 gen telah diketahui berada pada kromosom X. Kromosom Y merupakan salah satu dari kromosom yang kecil dan mengandung informasi untuk menginduksi perkembangan testis dan gen-gen untuk sifat-sifat seks sekunder pria. Kromosom ini menentukan jenis kelamin dan kehadirannya memberikan fenotip pria tanpa memperdulikan kehadiran kromosom X.

23

24

25 EKSPRESI FENOTIP DARI KELAINAN GENETIK
Dua tipe kelainan kromosom yang mungkin terjadi dalam sindrom karakteristik adalah kelainan dalam jumlah dan kelainan dalam struktur dari kromosom. Kelainan kromosom dapat berkembang dengan berbagai cara sewaktu pembelahan sel berlangsung. Kegagalan ini menghasilkan kelainan jumlah kromosom dalam sel, disebut aneuploidi.

26 Suatu aneuploidi yang mengandung satu kromosom ekstra pada posisi tertentu disebut trisomi, dan aneuploidi yang kromosomnya kurang satu disebut monosomi. Jika kegagalan berpisah terjadi pada gamet, maka fertilisasi yang melibatkan sperma atau ovum tersebut akan menghasilkan zigot dengan jumlah kromosom abnormal. Anomali ini akan terus ditransmisikan pada setiap sel keturunan berikutnya.

27 Jika kegagalan berpisah terjadi sewaktu pembelahan sel tahap pertama dari zigot, akan terbentuk dua baris sel. Jika kegagalan berpisah terjadi pada tahap kedua atau tahap selanjutnya dari pembelahan sel, hanya turunan dari sel yang abnormal yang akan terkena dan sel-sel lainnya akan tetap normal. Fenomena ini menimbulkan keadaan mosaik, yaitu kondisi di mana informasi genetik pada sel-sel seorang individu berbeda-beda.

28 Manifestasi klinis dari tiga sindrom trisomi yang dapat tetap hidup setelah lahir
Kromosom (genotip) Nama umum Gambaran klinis (fenotip) Trisomi 21 47XX, +21 47XY, +21 Sindrom Down Wajah: terdapat lipatan epikantus, fisura palpebra oblik, jembatan hidung lebar, profil wajah datar, mulut terbuka, lidah menonjol keluar. Tubuh: tangan pendek dan lebar, garis tunggal di telapak tangan, ada celah yang besar antara jari kaki pertama dan kedua, telinga rendah, dan tag preaurikular, sering terdapat cacat jantung dan hipotoni. Berbagai derajat retardasi mental

29 Manifestasi klinis dari tiga sindrom trisomi yang dapat tetap hidup setelah lahir
Kromosom (genotip) Nama umum Gambaran klinis (fenotip) Trisomi 18 47XX,+18 47XY,+18 Sindrom Edward Aterm, berat badan lahir rendah Oksiput menonjol, mikrognatia,posisi telinga rendah dengan malformasi, labioskisis dan palatoskisis Retardasi motorik dan retardasi mental berat Jarang dapat hidup lebih dari beberapa bulan

30 Manifestasi klinis dari tiga sindrom trisomi yang dapat tetap hidup setelah lahir
Kromosom (genotip) Nama umum Gambaran klinis (fenotip) Trisomi 13 47XX,+13 47XY,+13 Sindrom Patau Aterm, berat badan lahir rendah Wajah: hidung lebar, hipertelorisme, mikrognatia, deformitas pada mata; mikroensefali, posisi telinga rendah dengan malformasi, gangguan fleksi, polidaktili dan sindaktili Daya tahan hidup sangat rendah

31 Prognosis kelainan kromosom
± 0,6% neonatus memiliki kelainan kromosom mayor yang dapat menyebabkan peningkatan morbiditas atau mortalitas. kromosom 45X komplemen, atau Sindrom Turner(1: 2500 kelahiran bayi wanita) kromosom 47XYY komplemen atau Sindrom Klinefelter. ( 1:850 kelahiran bayi pria) kromosom 47XXX (1:1000 kelahiran bayi wanita).

32 Abnormalitas Gen Kongenital tidak sinonim dengan herediter. Abnormalitas dapat berupa kongenital, yaitu jika terjadi pada waktu lahir dan tidak ditentukan oleh genetik. Sebaliknya, abnormalitas yang ditentukan oleh genetik dapat bukan kongenital, tapi mungkin dapat bermanifestasi pada setiap saat dalam kehidupannya. Ekspresi fenotip dari gen dapat terjadi dalam satu dari empat macam pola keturunan: dominan otosomal, resesif otosomal, dominan terkait X, resesif terkait X (mendelian).

33 Ada tiga kemungkinan dari genotip, AA, Aa, dan aa
Ada tiga kemungkinan dari genotip, AA, Aa, dan aa. Jika ada 2 alel A dan a, pada sebuah lokus.lndividu yang mempunyai 2 gen yang sama, AA atau aa, disebut homozigos untuk gen tersebut dan individu yang mempunyai Aa disebut heterozigos untuk gen tersebut.

34 Jika sifat bawaan dominan, maka ia selalu bermanifestasi bila individu tersebut mempunyai gen A meskipun ada gen a dari heterozigot. Jika sifat bawaan resesif, ia hanya dapat bermanifestasi bila tidak ada dosis majemuk, yaitu bila individu itu mempunyai homozigos aa.

35 Gangguan dominan otosomal tidak sering terjadi
Gangguan dominan otosomal tidak sering terjadi. Ekspresi sifat bawaan dari individu heterozigot dapat bervariasi sehingga beberapa di antaranya nampak normal secara klinis. Namun, pada keadaan homozigos keadaan klinisnya dapat secara serius atau bahkan dapat menyebabkan kematian. Dalam beberapa keadaan, seperti hiperkolesterolemi familial, Huntington dan penyakit ginjal polikistik, meskipun gen abnormalnya sudah ada pada waktu konsepsi, keadaan patologisnya baru muncul pada saat dewasa.

36 Keadaan resesif otosomal hanya nampak bila individu yang terkena mempunyai dua alel yang mutasi atau abnormal. Jika kedua orang tuanya secara fenotip normal tapi heterozigos secara genotip (Aa), maka anak-anaknya dapat terkena jika genotipnya aa. Kombinasi lain yang dapat mengakibatkan terkenanya anak adalah jika salah satu orang tuanya terkena (aa) dan yang lainnya heterozigos (Aa). Pria dan wanita sama kemungkinannya untuk terkena.

37 Contoh-contoh dari gangguan gen tunggal
Dominan otosomal Hiperkolesterolemi familial Penyakit ginjal polikistik Penyakit Huntington Sferositosis herediter Sindrom Marfan Penyakit von Willebrand Osteogenesis imperfekta

38 Resesif otosomal Terkait X Anemia sel sabit Distrofi otot Duchenne
Fibrosis kistik Penyakit Tay-Sachs Fenilketonuria [PKU] Albinisme Mukopolisakaridosis Glycogen storage disease Galaktosemia Buta warna Terkait X Distrofi otot Duchenne Hemofilia

39 Abnormalitas gen tunggal
Abnormalitas dari gen tunggal tak dpt diketahui dgn pemeriksaan sel secara mikroskopis, krn kariotip dr individu yg terkena normal. Adanya gen abnormal dpt dilacak dgn mengamati sebuah sifat bawaan fenotipik yg abnormal pd individu dan pd pohon keluarga. Populasi secara keseluruhan dr frekuensi gangguan gen tunggal adalah sekitar 1%, dgn 0,7%  dominan, 0,25%  resesif, dan 0,04% terkait X

40 Akibat abnormalitas gen tunggal
Akibat abnormalitas gen tunggal. DNA yang menyimpang dapat mengakibatkan produksi molekul protein abnormal. Individu dengan anemia sel sabit mempunyai gen resesif abnormal yang homozigot yang mengubah satu asam amino dalam rantai hemoglobin beta, sedangkan Individu yang mempunyai gen hemoglobin abnormal yang heterozigot, mempunyai sifat bawaan sel sabit dan tidak mempunyai gejala untuk penyakit ini.

41 Beberapa gangguan resesif melibatkan abnormalitas dr protein enzim
Beberapa gangguan resesif melibatkan abnormalitas dr protein enzim. Abnormalitas gen tunggal ini muncul sbg gangguan metabolisme sejak lahir. Pd keadaan normal, jumlah enzim yang tersedia lebih dari yang dibutuhkan. Oleh karena itu, penurunan 50%, pada orang yang mempunyai satu alel yang mutasi, dengan genotip Aa, tidak akan menimbulkan gangguan kesehatan. Tetapi defisiensi total pada individu dengan dua gen mutan, yaitu genotip aa, akan mengakibatkan kelainan metabolisme yang serius.

42 Akibat patologis pada gangguan metabolisme sejak lahir disebabkan oleh gangguan pada jalur metabolik yang normal. Sebuah gen yang abnormal dapat mengakibatkan produksi yang salah atau sama sekali tidak memproduksi. Jika produknya berupa enzim, maka akibat dari abnormalitas gen itu adalah hilangnya kerja dari enzim itu, keadaan yang kadang-kadang disebut sebagai enzimopati

43 Akibat dari enzimopati
Albinisme tidak adanya pigmen melanin Kreatinismetidak adanya hormon tiroid Diabetes Insipidustidak diproduksinya ADH oleh kelenjar pituitaria

44 penumpukan substrat pada jalur sebelum hambatan
Galaktosemia, terjadi penumpukan galaktosa pada darah dan jaringan lain, sehingga merusakan hati, otak dan ginjal. Pada penyakit Tay-Sach, terjadi penumpukkan lipid tertentu di dalam neuron-neuron otak buta,lumpuh, dan kematian biasanya terjadi sebelum usia 4 tahun. Fenilketonuria (PKU). Tidak adanya enzim yang memetabolisme protein makanan, zat-zat toksik.

45 Abnormalitas gen tunggal lain dapat mengakibatkan kelainan pada pertumbuhan tulang atau kimia jaringan ikat atau aktivitas sekresi dari sel. Ada juga keadaan yang ditentukan secara genetik di mana individu yang normal menunjukkan respon yang tidak umum terhadap beberapa agen dari luar, misalnya obat.

46 Gen kromosom seks Sama seperti pada otosom, gen pada kromosom X dapat bersifat dominan atau resesif. Gen abnormal yang terletak pada kromosom X disebut terkait X. Karena wanita mempunyai dua kromosom X, maka ada dua kemungkinan bagi terjadinya gen mutan yaitu homozigot atau heterozigot. Karena pria hanya mempunyai satu kromosom X, maka bagi sifat bawaan terkait X selalu merupakan hemizigoz.

47 Wanita heterozigot memberikan transmisi yang sebanding kepada anak pria dan anak wanitanya. Ekspresi fenotip dari sifat bawaan yang diturunkan lebih bervariasi dan lebih ringan pada wanita heterozigot, karena adanya kromosom X normal pada mereka.

48 Keadaan-keadaan poligenik
Banyak sifat bawaan yang mengakibatkan timbulnya gen majemuk berisiko tinggi (poligenik), yang merupakan hasil dari interaksi dari beberapa gen yang terpisah dengan berbagai faktor lingkungan. hipertensi esensial, diabetes melitus, penyakit arteri koroner, skizofrenia, labio dan palatoskisis, penyakit jantung bawaan. Upaya pencegahan terjadinya kelainan poligenik atau multifaktorial, dapat berupa pembatasan diet atau perubahan gaya hidup dan kebiasaan merokok.

49 Contoh keadaan multifaktorial yang diturunkan
Genetik dengan faktor-faktor lingkungan Kelainan jantung Labioskisis dan/atau palatoskisis Hipospadia Stenosis pilorus Penyakit Hirschprung Club foot Dislokasi sendi panggul kongenital Spina bifida

50 Anomali atau malformasi kongenital umumnya merupakan hasil interaksi dari gen-gen majemuk dengan beberapa keadaan lingkungan seperti zat kimia toksik, obat-obatan, pengaruh fisik, dan virus-virus.

51 Kesimpulan, beberapa penyakit pada manusia timbul sebagai akibat langsung dari abnormalitas DNA. Dasar persoalannya dapat melibatkan gen tunggal, gen majemuk, atau keseluruhan dari kromosom. Ekspresi dari abnormalitas dapat bervariasi dari mulai malformasi anatomis yang terlokalisir, sampai kepada masalah kimiawi dan metabolik yang kompleks, atau meningkatnya kerentanan terhadap sesuatu dari lingkungan.

52 TINDAKAN PENCEGAHAN DAN KONSELING GENETIK
Penderita yang mempunyai penyakit herediter umumnya merasa putus asa, sangat sedih dan merasa alam membuat mereka tidak mungkin kembali menjadi orang normal. Banyak keadaan yang manifestasinya dapat dihindari, meskipun ada satu atau beberapa gen abnormal. kerusakan akibat fenilketonuria dapat dicegah dengan dengan manipulasi diet. Penyakit arteri koroner dapat dimanipulasi mulai dari pemberian obat sampai pada perubahan kebiasaan.

53 Tugas dari ahli genetika manusia pada keadaan seperti ini tidak hanya mencatat dan memberikan daftar hal-hal yang tak dapat dihindari, tapi memberitahu penderita mengenai risiko keadaanya berdasarkan genetika dan mengurangi risiko dengan memanipulasi lingkungan.

54 Keadaan-keadaan yang tak dapat dipengaruhi dengan manipulasi lingkungan, membutuhkan pencegahan penyakit dengan mencegah lahirnya individu yang terkena kelainan tersebut. Proses ini mempunyai dua tingkatan, dan masing-masing melibatkan keputusan dari individu-individu yang bersangkutan.

55 Pada tk pertama, kehamilan yang memungkin-kan lahirnya individu yg abnormal dapat dihindari oleh pasangan yang bersangkutan. Pada tingkatan kedua, kehamilan dapat diakhiri dengan aborsi sebelum janin itu dapat hidup bebas.

56 Berdasarkan pengetahuan ini, orang tua dapat memutuskan untuk menghindari kehamilan sepenuhnya, atau mengambil risiko yang sudah diperhitungkan, atau membiarkan kehamilan terjadi dan berusaha mengetahui diagnosis prenatal untuk mengantisipasi keadaan dan mungkin mengakhiri kehamilan itu.

57 Seorang konselor kesehatan harus mempunyai
keahlian dalam menjelaskan diagnosis setepat mungkin. Ramah dalam menjelaskan sifat dan prognosis penyakit,serta dampak pada individu yang terkena, pengobatan yang ada, dan cara-cara untuk mencegah timbulnya penyakit tersebut. Keputusan akhir dari setiap tindakan dibuat oleh orang tua berdasarkan pilihan-pilihan yang ada. Sedangkan pengobatannya dilakukan oleh tim kesehatan sesuai dengan keputusan yang diambil.

58 Terima Kasih