FARMAKOKINETIK Pelakuan tubuh terhadap obat ada 4 proses :

Presentasi berjudul: "FARMAKOKINETIK Pelakuan tubuh terhadap obat ada 4 proses :"— Transcript presentasi:

1 FARMAKOKINETIK Pelakuan tubuh terhadap obat ada 4 proses :
Nasib obat di dalam tubuh Pelakuan tubuh terhadap obat ada 4 proses : 1. Absorpsi : masuknya obat kedalam darah (gastro- intestinal,bukal,rektal,pulmonal) 2. Distribusi: penyebaran obat keseluruh tubuh mengikuti sistem peredaran darah. 3. Metabolisme : transformasi struktur obat dg jalan oksidasi,reduksi,hidrolisis atau konjugasi (hepar) 4. Ekskresi : pengeluaran obat dari dalam tubuh (ginjal dan hepar) + kelenjar lain. Parameter kinetik , berguna utk: cara pemakaian obat, monitoring efek obat dan membandingkan kwalitas obat

2 ABSORPSI : USUS • Daya kelarutan lemak (membran sel = lipid)
Formulasi • Daya kelarutan lemak (membran sel = lipid) Kwalitas farmasetik • Daya kelarutan air (pori selular) tablet • Drajat ionisasi (obat=asam atau basa lemah) • Formulasi obat • Paling intens di usus bagian atas. Desintegrasi • Keterdapatan farmasetik (Phamaceutical availability) obat Lambung Usus bagian atasÆabsorpsi Dssolusi Absorpsi

3 AVAILABILITAS FARMASI & SISTEMIK
Obat : oral bukal USUS Meta- Sirkulasi Absorpsi Bioavailabilitas Desintegrasi Dissolusi bolisme sistemik (Hepar) Availabilitas Farmasi Availabilitas sistemik 50% 50% Rektum

4 SIRKULASI & DISTRIBUSI OBAT DLM TUBUH
Paru Jantung Jantung kanan kiri obat Lintas 1 presistemik Hepar Usus Lintas 2 sistemik a.hepatika Janin Seluruh Tubuh Arteri Vena Ginjal

5 BIOAVAILABILITAS = KETERDAPATAN HAYATI
Proporsi keterdapatan obat aktif dalm sirkulasi sistemik Faktor yg menentukan : Absorpsi & metabol.lintas 1 1 Sifat obat :stabiltas kemis obat , mis. Penisilin G tidak tahan asam,insulin 2. Formulasi obat : desintegrasi Æ dissolusi Æ Absorbsi (CPOB) Faktor yg berpengaruh : isi perut, obat dan penyakit Obat Lintas 1(presistemik) Hepar Lambung Absorpsi Metabolisme Bioavailabilitas Obat dalam Sirkulasi sistemik (Bioavailabilitas) Lintas 2 (sistemik) Usus 12 jari Empedu a.hepatika

6 DISTRIBUSI : MENGIKUTI SIRKULASI DARAH Obat dalam darah : FOB FOT
Hanya fraksi obat bebas (FOB) distribusi ‰ Perfusi jaringan ‰ Strktur endotel kapiler ‰ Afinitas jaringan ‰ Koefisien kelarutan Volume distribusi Jumlah obat dlm tubuh Dibagi kadar obat plasma

7 DISTRIBUSI : SIRKULASI DARAH
Obat CPOB • Hanya fraksi obat bebas (FOB) yg mengalami distribusi • Fraksi obat terikat (FOT) dg albumin & globulin ,tidak. Absorpsi • FOB/FOT tergantung kadar albumin & globulin individual. FOB . Kadar alb.glo. anak dan usla berbeda signifikan FOT alb.glob Distribusi Seluruh tubuh Sistem PeredaranDarah

8 METABOLISME : HEPAR HEPAR Eliminasi :Ginjal & empedu
Fase 1 = oksidasi,reduksi dan hidrolisis (O,R,H)Æ Metabolit 1 (M1) Fase 2 = konjugasi (glukuronat,sulfat,asetat atauasam-asam amino)ÆM2 HEPAR EMH EMH Obat Metabolit 1 Metabolit 2 O,R,H Konj. Eliminasi :Ginjal & empedu Empedu Æ Usus Æ reabsorpsi atau ikut BAB Sirkulasi darah Æ Ginjal Æ reabsorbsi atau ikut BAK

9 EXKRESI : GINJAL 1. = filtrasi glomeruli 1
2. = sekresi (tubuli proksimalis) Cap.B 3. = reabsorpsi (tubuli distalis) 4. = ekskresi 2 Tubuli contorti First order kinetic (normal) bagian tertentu/waktu Zero order kinetic (path.) jumlah tertentu/wktu 3 Vesica Contoh: urinaria FOK : dst. ZOK : dst. 4 Urine

10 PETA KINETIK GINJAL Ret.Mir. Cap.Bow. Filtrasi glomeruli
Sekresi tubuli Tub.Prox. Reabsorpsi Æ Kadar obat +++ Ansa Henle Tubuli distalis Vesica Urine urinaria

11 SKEMA FARMAKOKINETIKA
Drug at the side of administration 1. Absorption (input) Drug in plasma 2. Distribution Drug in tissues 3. Metabolism Metabolite(s) in tissues 4. Elimination (output) Drug and/or metabolite (s) in urine,feces,bile

12 PROFIL KINETIK SATU DOSIS
Kadar pncak = 8 Kadar Waktu kadar puncak= 2 Kadar puncak 8 Waktu paro (t1/2) = 2 Lihat angka 8 ke 4 atau 4 ke 2 6 Fase distribusi AUC = Area under curve Æ bioavailabilitas 4 AUC = Keterdapatan sistemik Fase eliminasi 2 Kadar Puncak-Waktu Æ = Keterdapatan farmasetik 1 2 3 4 5 6 7 8 Waktu

13 PROFIL KINETIK BERBAGAI DOSIS
Kadar Formulasi Dosis besar sama Kadar toksik minima Jendela terapi Dosis menengah Kadar efektif minima Dosis kecil Waktu

14 PERBEDAAN FORMULASI DG KOP
Dosis F1 sama KTM F2 Jendela terapi KEM F3 Waktu Formulasi F1 ,F2 ,F3 berbeda satu sama lain Availabilitas Farmasi F1 > F2 > F3 ;Availabilitas sistemik dapat sama

15 SIRKULASI ENTEROHEPATIK
Seluruh tubuh Obat Usus Hepar V.porta SIRKULASI SISTEMIK (Kompartemen Kardiovaskular) A.Hepatika Saluran empedu Usus 12 jari Empedu

16 BIOAVAILABILITAS = KETERDAPATAN HAYATI
Nilai proporsi kadar obat didalam darah yg diperoleh dari pemberian oral (X) dg pemeberian intravena (X) Æ XO/XI. Besaran nilai tergantung dari proses absorpsi & metabolisme lintas 1 (metabolisme presistemik) Usus Hepar Bioavailabilitas Metabolisme Obat aktif Jendela terapi di dalam darah AUC Dua Obat Agonis Æ bioavailabiltasnya berbeda Merah > putih AUC Merah bagus > putih

17 FARMAKODINAMIK Pengaruh obat pada tubuh atau respon biologik
terhadap obat : - mekanisme kerja & tempat kerja - reseptor - agonis - antagonis - partial agonis - efek terapi - efek toksik- efek letal - ESO - potensi - efektifitas - toleransi - resistensi - habituasi - adiksi -SAR ‰Variabel utamanya adalah : dosis,frekwensi dan lama pemakaian ‰Variabel sekundernya adalah: kondisi pasien (fisiologis,patologis dan tingkat morbiditas

18 MEKANISME KERJA OBAT Pada dasarnya ada 4 macam mekanisme kerja obat yaitu : 1. Interaksi obat-reseptor : adrenergik,kolonergik ,steroid opioid ,allopurinol (enzymatic) 2. Substrat-enzim : allopurinol,aspirin,kaptoperil,digoksin dll 3. Membuka-menutup ion channel : antagonis kalsium 4. Merusak sistem sel ÆCytotoxic : antibiotik dan anti kanker

19 LETAK RESEPTOR PD SEL R 1.Membran sel Reseptor 2.Sitoplasma 4.Nukleus
Obat 3.Enzim Rseptor

20 TEMPAT KERJA OBAT Gambaran sel 1 2 3 1. Dinding sel 4 2. Membran sel
3. Substrat 5 4. Enzim- 7 5. DNA nukleus 6. Ribosom 7. Protein 6

21 XANTHINE OXIDASE - ALLOPURINOL
Hypoxanthine (Purine) Xanthine Asam urat R R XANTHINE OXIDASE Allopurinol (obat) A Hypoxanthine H R R Enzim XO Enzim XO R enzim XO di tempati oleh Allopurinol /di blokir Æ Hypoxanthine dan Xanthine tidak dapat masuk

22 R E S E P T O R Obat reseptor Efek Obat O O R R R R R Membran sel
Merupakan suatu protein spesifik pada sel yg reseptif terhadap ligand/obat dg spesifisitas , afinitas dan selektifitas serta sensitifitas tertentu (khusus) Obat reseptor Efek spesefitas struktur afinitas kemis spesifisitas struktur afinitas kemis - nonspesifik - spesifik nonselektif - spesifik selektif selektifitas sensifitas Obat O O R R R R R Membran sel Analogi : Ligand=Kunci Gembok=reseptor

23 LIGAND - RESEPTOR Ada 3 tipe ligand :
1. Agonis : merangsang reseptor Æ mengikat & aktif 2. Antagonis : memblokir reseptor Æagonis tak dapat masuk (obat mengikat reseptor tetapi tidak aktif) 3. Partial agonis : Merangsang reseptor setelah mencapai batas tertentu memblokirnya Kurve dosis - efek lebih rendah dari agonis Contoh: adrenaline : agonis Beta Æ frekwensi jantung naik . propranolol : antagonis Beta Æ agonis tidak dapat masuk reseptor Æ frekwensi jantung turun Antagonisme = efek suatu obat diturunkan atau ditiadakan oleh kehadiran obat lain : 1.Antag.kmpetitif (lihat atas) 2. ,, nonkompetitif : verapamil dan nifedipine 3. ,, farmakokinetik : warfarin dan luminal 4. ,, kemis : kation dg tetrasiklin 5. ,, fisiologis : histamin dan omeperazole

24 SPESIFITAS & SELEKTIFITAS RESEPTOR
NONSPESIFIK : satu obat mempengaruhi beberapa reseptor,misalnya klorpromazin : Æ R. Adrenergik Æ R. Kolinergik Æ R.Histaminergik SPESIFIK NONSELEKTIF : satu obat hanya mempengaruhi satu jenis reseptor ,tetapi reseptor ini terdapat pada berbagai organ,mis. Atropin. SPESIFIK SELEKTIF : Satu obat hanya mempengeruhi satu jenis reseptor yg terdapat pada satu organ, mis. Salbutamol pada resptor beta 2 dalam saluran nafas

25 RESEPTOR ADRENERGIK adrenalin TIPE ALFA BETA Subtipe Subtipe Alfa 1
Vasokon- Hipotensi Frekwensi Bronkodilatasi striksi jantung Vasodilatasi naik Retensi urin Catatan : Pemakaian obat-obat adrenergik farmakodinamiknya sangat komplek ! Contoh : adrenalin

26 RESEPTOR ADRENERGIK Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 Beta 2
-Vasoconstriction -Inhibition of -Tachycardia -Vasodilatation -Increased peripheral norepinephrine -Increased -Decreased peri- resistence release lipolysys pheral resistance -Increased blood pressure -Inhibition of -Increased -Bronchoconstriction -Mydriasis insulin release myocardial -Inceased muscle & -Increased closure of internal sphincter of the bladder contractiliy liver glycogenolysis -Increased release of glucagon -Relaxed uterine smooth muscle Pada waktu kuliah saraf otonm Carilah agonis dan antagonis masing-masing reseptor

27 ADRENALIN = AGONIS ALFA & BETA
Propranolol (antagonis Beta) Beta Alfa Beta Membran sel Alfa Prazosin Dosis kecil : dominasi rangsang R beta Æ vasodilatasi (antagonis Alfa) Dosis besar: ,, ,, R alfa Æ vasokonstriksi R beta 1 : inotropik & kronotropik jantung Æ COP naik R ,,2 : bronkodilator kuat , menghilangkan dyspnea Adrenalin Æ life-saving anaphylactic shock

28 RESEPTOR KOLINERGIK TIPE : - Muskarinik Æ heart rate +++ Æ secretion
Æ peristaltik +++ Æ spinster +++ Æ urine kurang - Nikotinik Æ kontraksi otot lurik Catatan: diperlukan kehati-hatian dlm pemakaian obat

29 AGONIS-ANTAGONIS-PARTIALAGONIS
AGONIS : Obat mengikat/menempati reseptor dan menimbulkan respon biologis (efek farmakologi) Æ 100%. ANTAGONIS : Obat menempati reseptor tetapi tidak ada efek. Obat menghambat agonis mempengaruhi reseptor. Ada antagonisme kompetitif dan nonkompetitif. PARTIAL AGONIS : Efek yg ditimbulkannya tidak maksimal < 100%. (walaupun jumlah reseptor yg ditempati 100% Efek Agonis Antagonis 100% Antagonis + 50 Agonis hanya mengaktifkan sebagian reseptor Æ Partialagonis ada spare receptors log. Dosis/KOP

30 POTENSI & EFEKTIFITAS Efek Efek Hiperbol Sigmoid Dosis Log.Dosis
Dosis Log.Dosis Potensi Dosis kecil Æ efek besar = potensi besar dan sebaliknya Obat berpotensi besar Æ kurve semakin miring dan sebaliknya Obat berefektifitas besar Æ kurve semakin tinggi dan sebaliknya

31 KORELASI POTENSI & EFEKTIFITAS
C A ƒEfektifitas = kapasitas obat B dlm mengaktifkan reseptor ƒPotensi = kapasitas obat utk D menaikkan efek A=Pot & Ef Æ tinggi B=Pot tinggi.Ef=rendah C=Pot rendah,Ef=tinggi Dosis D=Pot rendah,Ef rendah

32 HUBUNGAN DOSIS DAN EFEK
Efektifitas 100% Kurva Kurva Kurva Full agonis ESO Letalis 50 A B C Partial A = DE.50 agonis B = ESO.50 C = DL.50 Index Terapi = DL.50/DE.50 Dosis/KOP

33 INDEKS TERAPI (IT) IT =DT50 Efek E.Terapi E.Letal ESO E.Terapi
E. Samping E. Letal 50% Log.Dosis IT =DT50 DE50 Dosis toksik 50 Dosis efektif 50

34 EFEK SAMPING OBAT (ESO)
ESO = Efek yg timbul bersama efek terapi pada pemberian dosis lasim yg tidak diinginkan (merugikan). Tipe A : ESO yg bersifat Farmakologik. Sebab : - dosis/KOP/”frekwensi” yg terlalu besar - kepekaan sistem yg jadi sasaran obat meningkat. ESO ini dapat dikendalikan dg menurunkan dosis/”frekwensi” Tipe B : ESO Nonfarmakologik - Imunologik - Inflamatorik - Metareaksi ; efek yg timbul berlainan samasekali Æ paradoksal. Penyebab kelainan genetik. ESO ini tidak dapat dikendalikan Catatan : Perhatian khusus pada kehamilan,Lansia dan Balita.

35 PEROBAHAN EFEK OBAT ‰ Toleransi : penurunan respon terhadap obat karena pemakaian berulang/kronis. Utk memperoleh efek yg sama dosis harus dinaikkan > Farmakologis: level sel target (efedrin, morfin) > Fisiologis : diuretika, hydralazin > Metabolik : fenitoin (autoinduksi), griseofulvin ‰ Takifilaksis : idem toleransi tetapi kejadiannya cepat ‰ Efek pantul = withdrawal syndrome Æobat hipertensi ‰ Habituasi = ketagihan (efek psikologis) Ækopi/rokok ‰ Dependensi = ketergantungan pisik & psikologis Æ narkotik

36 KLASIFIKASI INTERAKSI OBAT
S I F A T 1. Aditif 2. Sinergis 3. Potensiasi MEKANISME 4. Antagonis ‰ Fungsional ‰ Kemikal ‰ Disposisional ‰ Reseptor

37 STRUCTURE ACTIVITY RELATIONSHIP (SAR)
OH H -CH-CH2-N Adrenalin Æ R alfa dan beta CH3 OH H -CH-CH2-N Noradrenalin Æ R alfa H OH CH3 -CH-CH2-N Isoproterenol Æ R beta CH3 Catatan : afinitas terhadap R beta semakin besar dg kehadiran radikal CH3

38 PENGERTIAN Mengerti itu sukar
Tetapi sekali orang mengerti Mengerjakan itu mudah Sun Tzu Sampai ketemu di POSR semester VII inmaret04