Distribusi Distribusi obat: adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan/atau.

Presentasi berjudul: "Distribusi Distribusi obat: adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan/atau."— Transcript presentasi:

1 Distribusi Distribusi obat: adalah proses suatu obat yang secara reversibel meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan/atau ke sel-sel jaringan. Distribusi obat terjadi setelah mencapai sirkulasi dimana obat terikat pada protein plasma dengan tingkat yang berbeda-beda dan di transportasi didalam darah Faktor-factor yang mempengaruhi distribusi obat :  Berbedanya karakter dari jaringan tubuh  Keadaan penyakit dan perubahan fisiologi  Tingkat kelarutan obat dalam lemak  Ikatan obat dengan protein

2 DRUG DISTRIBUTION Blood Intracelular Interstitial Dari plasma, obat harus melintasi membran kapiler untuk datang ke ruang interstitial. Dan kemudian harus menyeberangi sel-membran untuk masuk ke dalam cairan intraseluler.

3 Karakteristik Jaringan Tubuh Perfusi darah pada bagian tubuh berbeda-beda Organ-organ seperti jantung, paru-paru, ginjal, hati memiliki perfusi darah yang tinggi Otot skelet mempunyai perfusi pada tingkat menengah Jaringan lemak dan tulang (bukan sumsum) termasuk memiliki perfusi darah yang rendah Jika kecepatan aliran darah meningkat maka distribusi obat ke jaringan juga akan meningkat Distribusi permeabilitas yang terbatas adalah sebuah konsep yang menerangkan bahwa hambatan (barriers) anatomis tertentu dalam menghambat distribusi  seperti barriers darah otak membatasi obat memasuki CNS dari sirkulasi sistemik  terutama obat-obat yang terionisasi dan obat yang memiliki molekul yang besar Setelah obat terdistribusi ke jaringan, konsentrasi pada jaringan akan meningkat terus sampai tercapai equilibrium dari jumlah obat yang masuk dan jumlah obat yang keluar jaringan Equilibrium tergantung karakter jaringan tubuh (perfusi rendah waktu untuk mencapai equilibrium lebih lama)

4 Kelarutan Obat Dalam Lemak (permeabilitas) Obat dengan kelarutan dalam lemak yang tinggi (diazepam) dengan mudah menembus membran barrier yang bahan utama penyusunnya adalah lipid  sementara obat yang polar seperti aminoglikosida tidak mampu terdistribusi pada jaringan lemak. Ikatan Obat-Protein  Obat yang berikatan dengan protein tidak mampu menembus membran barier  tidak menimbulkan efek terapeutik  membatasi distribusi obat.  Range dari obat yang mampu berikatan dengan protein adalah 0 sampai > 90%.

5 Protein Molecular Weight (Da) concentration (g/L) Drug that bind Albumin65,0003.5–5.0Large variety of drug α1- a cid glycoprotein 44,0000.04 – 0.1propranolol, imipramine, and lidocaine. Globulins (-, -, - globulins corticosteroids. Lipoproteins200,000–3,400,000.003-.007lipophilic drug Eg- chlorpromazine α1 globulin α2 globulin 59000 13400.015-.06Steroid, thyroxine Cynocobalamine Vit. –A,D,E,K Protein Yang Berikatan Dengan Obat

6 Different drugs binding to different proteins Binding sites for acidic agents Albumins Binding sites for acidic agents Albumins Ex- Bilirubin, Bile acids, Fatty acids, Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides, Barbiturates,Probenecid, Phenylbutazone,Penicilins, Tetracyclines etc Binding sites for basic drugs Globulins Binding sites for basic drugs Globulins Ex- Adenosine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin

7 Volume Distribusi (Vd) Volume distribusi adalah Volume yang diperlukan untuk memuat jumlah obat secara homogen pada konsentrasi yang ditemukan di dalam darah atau plasma. Berguna untuk membandingkan distribusi dari suatu obat dengan volume- volume kompartemen cairan di dalam tubuh. Sebagian besar obat terdistribusi kedalam beberapa kompartemen, sering berikatan dengan komponen-komponen misalnya lipid, protein dll. Terdapat fase eliminasi. Vd mempunyai efek yang besar terhadap waktu paruh suatu obat.

8 Faktor Yang Mempengaruhi Ikatan Obat Protein a.Obat b.Protein c.Afinitas antara obat dan protein, meliputi besarnya asosiasi d.Interaksi obat e.Kondisi patofisiologik dari penderita f.Sifat fisikokimia obat (terutama asam atau basa) g.Konsentrasi total obat dalam tubuh h.Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein i.Obat hidrofobik akan mudah berikatan dengan protein plasma j.Pengikatan obat pada plasma protein akan menjadi fungsi afinitas untuk protein terhadap obat k.Kompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein l.Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat terhadap protein, EX/aspirin terhadap propanolol m.Ikatan obat protein dapat menurun pada pasien dengan penyakit hati dengan hipoalbuminemia

9 Interaksi Ikatan Protein Obat Interaksi terjadi bila dua obat berkompetisi untuk berikatan dengan protein plasma. Dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi obat bebas (aktif). Interaksi juga dapat berupa displacement obat yaitu jika suatu obat A berikatan dengan protein plasma kemudian diberikan obat B yang memiliki afinitas lebih tinggi untuk berikatan dengan protein plasma, sehingga obat A didesak dari ikatannya. Contoh obat dengan Afinitas tinggi ikatan protein: fenitoin, warfarin dan tolbutamide.

10 Disease state Disease Influence on plasma protein Influence on protein drug binding Renal failure (uremia) albumin content Decrease binding of acidic drug, neutral or basic drug are unaffected Hepatic failure albumin synthesis Decrease binding of acidic drug,binding of basic drug is normal or reduced depending on AAG level. Inflammatory state (trauma, burn, infection ) AAG levels Increase binding of basic drug, neutral and acidic drug unaffected

11 Pengaruh Ikatan Obat Protein Pada Volume Distribusi V d total adalah jumlah dari semua Vol. dalam tubuh dimana obat terdistribusi. Dalam pengertian vol. anatomik, obat didistribusi antara vol. darah (intravaskular) dengan vol. jaringan (ekstravaskular). Vol. distribusi dipengaruhi oleh perubahan fraksi obat terikat dengan protein plasma. Untuk obat yang hanya 50% terikat dalam darah, adanya sedikit pendesakan yang mengakibatkan kenaikan konsentrasi obat bebas menjadi 52%, hanya akan menyebabkan kenaikan volume distribusi total yang kecil.

12 KONVEKSI Pada proses termogulasi, aliran darah kulit dapat berubah-ubah, dari 400ml sampai 2500 ml/menit. Darah lebih banyak mencapai kulit dari pada pusat tubuh yang panas, maka suhu kulit lebih dekat ke suhu pusat. Pembuluh darah kutaneus menggunakan keefektivan kulit sebagai suatu insulator dengan membawa panas ke permukaan, dimana suhu dapat hilang dari tubuh melalui radiasi dan konduksi-konveksi. Suhu tubuh merasa panas, akan ada kecenderungan tubuh untuk menghilangan panas ke lingkungan. Dan apabila tubuh merasa dingin, maka kecenderungannya meningkatkan panas. Jumlah panas yang hilang pada lingkungan melalui radiasi, konduksi, dan konveksi yang ditentukan oleh perbedaan suhu antara kulit dan lingkungan eksternal.

13 Pendekatan Transport Dalam Membran Transport melalui membran tak berpori  Sejumlah model makroskopik telah diberikan dalam upaya menggambarkan perbedaan besar dalam prinsip-prinsip pemisahan yang terlibat dalam berbagai proses membran dan jenis membran, dengan mengamati jenis membran berpori dan tak berpori (Mulder, 1996). Perpindahan membran melalui membran berpori maupun tak berpori dapat juga dijelaskan dengan memperhitungkan dua jenis aliran, yaitu aliran difusi dan konveksi. Fluks komponen melalui membran dapat digambarkan sebagai produk dari kecepatan dan konsentrasi.  Aliran konveksi merupakan kontributor utama dalam perpindahan melalui membran berpori. Sedangkan pada membran tak berpori, suku konveksi dapat diabaikan dan hanya aliran difusi yang berkontribusi di dalam perpindahan. Gaya dorong aliran difusi adalah potensial kimia, dimana konsentrasi (aktivitas) dan tekanan memberikan kontribusi terhadap gaya dorong tersebut.

14 Gambaran perpindahan ion melewati membran dan profil konsentrasi ion di dalam lapisan batas dapat dilihat pada gambar berikut. Mekanisme migrasi terjadi karena adanya beda potensial listrik yang diberikan kepada sel. Karena bilangan transport counter-ion di dalam membran lebih tinggi daripada di dalam larutan, maka terjadi perbedaan konsentrasi antara di fasa membran dengan larutan bulk pada lapisan batas. Terbentuknya gradient konsentrasi tersebut mendorong mekanisme perpindahan melalui mekanisme difusi. (Strathman, 2010)

15 Ukuran pori nominal dan model perpindahan Berdasarkan ukuran pori nominal, perpindahan melalui membran dapat dibagi ke dalam tiga kelompok umum yaitu: (i) ultrafiltrasi, mikrofiltrasi dan pemisahan gas Knudsen-flow mikropori, perpindahan terjadi melalui pore flow, (ii) reverse osmosis, pervaporasi, dan pemisahan gas melalui membran polimer yang memiliki lapisan dense dan tidak memiliki pori yang terlihat (2-5 Å) dapat dijelaskan melalui model solution-diffusion, dan (iii) membran dengan pori-pori antara 5-10 Å seperti nanofiltrasi merupakan membrane intermediate yang dapat dijelaskan melalui model pore-flow dan solution-diffusion. Skema representasi dari ukuran pori nominal dan model teoritis terbaik untuk prinsip proses pemisahan membran (Baker, 2004)

16 Metabolisme atau biotransformasi obat adalah proses tubuh mengubah komposisi obat sehingga menjadi lebih larut air untuk dapat dibuang keluar tubuh. Obat dapat dimetabolisme melalui beberapa cara yaitu: a) menjadi metabolit inaktif kemudian diekskresikan; dan menjadi metabolit aktif, memiliki kerja farmakologi tersendiri dan Bisa dimetabolisme lanjutan. Beberapa obat diberikan dalam bentuk tidak aktif kemudian setelah dimetabolisme baru menjadi aktif (prodrugs).Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah: dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus). Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umunya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian dapat berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik.