PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MERUPAKAN SUATU PRINSIP MELALUI DISTRIBUSI OBAT PADA ORGANISME YANG DIARAHKAN PADA SUATU CARA DIMANA FRAKSI MAYOR BERINTER-

Presentasi berjudul: "PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MERUPAKAN SUATU PRINSIP MELALUI DISTRIBUSI OBAT PADA ORGANISME YANG DIARAHKAN PADA SUATU CARA DIMANA FRAKSI MAYOR BERINTER-"— Transcript presentasi:

1 PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MERUPAKAN SUATU PRINSIP MELALUI DISTRIBUSI OBAT PADA ORGANISME YANG DIARAHKAN PADA SUATU CARA DIMANA FRAKSI MAYOR BERINTER- AKSI HANYA SEMATA-MATA DENGAN JARINGAN TARGET ATAU SASARAN DI TINGKAT SELULER ATAU SUBSELULER. SECARA TEORITIS, SISTEM PENGHANTRAN OBAT YANG SELEKTIF ATAU PADA SASARAN DAPAT MEMPERBAIKI HASIL KEMOTERAPI MELALUI SATU ATAU LEBIH PROSES BERIKUT : 1. MELALUI FRAKSI MAKSIMUM DARI MOLEKUL OBAT YANG DIHANTARKAN UNTUK HANYA BEREAKSI DENGAN SEL (MISALNYA KANKER) TANPA MEMBERIKAN EFEK SAMPING PADA SEL NORMAL 2. MELALUI DISTRIBUSI MENDAHULUI, DARI OBAT KE SEL SASARAN I. a. PENGHANTARAN ORDER PERTAMA IV. a. PENGHANTARAN LANGSUNG KE TEMPAT b. PENGHANTARAN ORDER KEDUA b. PENGHANTARAN MENJAUHI TEMPAT c. PENGHANTARAN ORDER KETIGA II. a. PENGHANTARAN ORGAN V. a. PENGHANTARAN BIOKIMIA b. PENGHANTARAN SELULAR b. PENGHANTARAN BIOMEKANIK c. PENGHANTARAN SUBSELULAR c. PENGHANTARAN BIOFISIK d. PENGHANTARAN BIOADESIF III. a. PENGHANTARAN PASIF VI. a. TERGANTUNG PEMBAWA b. PENGHANTARAN AKTIF b. TIDAK TERGANTUNG PEMBAWA c. PENGHANTARAN FISIKOKIMIA

2 DARI TABEL MENGHADIRKAN BERBAGAI KALSIFIKASI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT PERTAMA MANGACU KEPADA LOKALISASI OBAT PADA DASAR KAPILER DARI TEMPAT TARGET-ORGAN ATAU JARINGAN. BAGIAN YANG SELEKTIF DARI OBAT MENUJU SASARAN (MISALNYA TUMOR) MELAWAN SEL NOR- MAL DENGAN TARGET UTAMA MEMENUHI SYARAT KEJADIAN ATAU GEJALA UNTUK PENGHAN- TARAN TINGKAT KEDUA DAN TRANSPORT INTRASELULAR DARI OBAT-OBAT MELALUI CARA PENGGABUNGAN SEL, ENDOSITOSIS, ATAU PINOSITOSIS, MENCAPAI PENGHANTARAN OBAT TING- KAT KETIGA. HAL INI MENYEBABKAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT KETIGA PA- LING SULIT UNTUK MENYELESAIKAN DAN JUGA MEMBUTUHKAN SUATU CARA YANG MENAN- TANG PADA PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT PERTAMA DAN KEDUA. PENGHANTARAN TINGKAT PERTAMA DITENTUKAN SECARA UMUM MELALUI BENTUK DAN UKUR- AN DENGAN SIFAT BAHAN YANG SAMA BAIK DARI PEMBAWA DAN MELALUI RUTE PEMBERIAN-NYA, SEDANGKAN PENGHANTARAN TINGKAT KEDUA DAN KETIGA TERGANTUNG KEPADA INTER-AKSI PALING KHUSUS ANTARA PEMBAWA, OBAT DAN SEL TARGET. KLASIFIKASI KEDUA, DENGAN KATEGORI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN SEBAGAI PROSES ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR, YANG ANALOG DENGAN PROSES TINGKAT PERTAMA, KEDUA DAN KETIGA. BERDASARKAN KLASIFIKASI KETIGA, PENGHANTARAN OBAT PASIF MENGACU PADA SIFAT DEPO- SISI IN VIVO DARI PEMBAWA OBAT DI DALAM TUBUH. INI DAPAT DISELESAIKAN MELALUI PENGA- WASAN UKURAN OBAT, PEMBAWA DAN RUTE PEMBERIANNYA. PENGHANTARAN OBAT AKTIF MEMBUTUHKAN PANDUAN OBAT ATAU PEMBAWA OBAT KE SEL SPESIFIK DALAM SUATU CARA YANG BERBEDA DARI DISPOSISI NORMALNYA PADA ORGANISME. PEMBAWA ATAU TEKNIK YANG DITANDAI UNTUK PENGHANTARAN AKTIF MESTI MEMPUNYAI SI- FAT YANG MEMINIMAL PENGHILANGAN OBAT DARI SEL NORMAL TUBUH, TERUTAMA FAGOSIT DARI SISTEM RETIKULOENDOPLASMIK.

3 SUATU CONTOH YANG BAIK DARI PENGHANTARAN OBAT AKTIF ADALAH KONJUGASI OBAT-OBAT DENGAN ANTIBODI KHUSUS KE ANTIGEN SEL TARGET ATAU MEMBAWANYA MELALUI PEMBAWA OBAT YANG RESPONSIF SECARA MAGNETIK. PADA KLASIFIKASI KE EMPAT, PENDEKATAN YANG MELIBATKAN PENGHANTARAN OBAT PASIF, AKTIF ATAU DASAR FISIKA-KIMIA, DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM TEMPAT PENGHANTAR-AN OBAT LANGSUNG KE SASARAN. BAGAIMANAPUN, PADA WAKTU PENGGUNAAN DARI HAL YANG KHUSUS MUNGKIN TIDAK MEMERLUKAN PENGHANTARAN OBAT YANG DIPILIH KE SEL TARGET, AKAN TETAPI HAL INI MUNGKIN MENGURANGI PENGHANTARAN OBAT KE SEL NORMAL YANG PA- LING MUDAH DISERANG. TEKNIK PENGHANTARAN OBAT YANG MENGHINDARI TEMPAT INI DIPERTIMBANGKAN. APLIKASI LIPOSOM UNTUK MENGURANGI KARDIOTOKSISITAS DARI DOKSORUBISIN MERUPAKAN CONTOH YANG BAIK DARI JENIS PENGHANTARAN INI. BEBERAPA CARA LAIN MENGKLASIFIKASIKAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN BERDASAR- KAN TRANSPORT PEMBAWA MELEWATI JARINGAN TARGET PEMBULUH DARAH KECIL. OLEH KA- RENA ITU, BERDASARKAN KLASIFIKASI KELIMA, PENGHANTARAN BIOKIMIA MENGACU KEPADA TRANSPORT EKSTRAVASKULER MELALUI INTERAKSI SPESIFIK ANTARA LIGAN SEL TARGET DAN PEMBAWA OBAT. PENGHANTARAN KE SASARAN SECARA BIOKIMIA MENGACU KEPADA PENGHANTARAN OBAT EKSTRAVASKULAR MELALUI PEMBUKAAN DAERAH SEMENTARA DARI PERSIMPANGAN ENDOTHE LIAL SEBAGAI HASIL DARI KETIDAKSEIMBANGAN OSMOTIK ATAU EMBOLISASI AKIBAT ANOKSIA. PENGHANTARAN BIOFISIK MENGACU KEPADA TARIKAN MAGNETIK DARI PEMBAWA OBAT YANG RESPONSIF MELALUI ENDOTHELIUM ATAU MENGGUNAKAN PEMBAWA YANG SENSITIF TERHADAP SUHU DENGAN HIPERTEMIA DAERAH YANG COCOK. PENGHANTARAN BIOADHESIF KOMBINASI DENGAN BIOKIMIA DAN BIOFISIK MEMPENGARUHI SU- ATU PROSES, MISALNYA DALAM PENGIKATAN SPESIFIK DARI PEMBAWA OBAT PADA ENDOTHELI- UM YANG DIAKIBATKAN OLEH KERUSAKAN SEMENTARA PADA BARRIER PEMBULUH DARAH KE- CIL, YANG PADA AKHIRNYA TERCAPAI PERPINDAHAN EKSTRAVASKULAR DARI PEMBAWA OBAT.

4 PADA TEMPAT PENGHANTARAN OBAT DALAM JARINGAN TARGET PROSESNYA DAPAT DITETAP-KAN SEBAGAI PEMBAWA DEPENDENT ATAU PEMBAWA NON DEPENDENT. AWALNYA, PEMBAWA OBAT DIBAWA KE SEL TARGET DAN TERJADI PELEPASAN OBAT SECARA INTRASELULAR, AKHIRNYA OBAT LEPAS DARI PEMBAWA, YANG TERJADI SECARA EKSTRAVAS- KULAR. KARENA ITU AKSI OBAT DI DALAM SEL TARGET TIDAK DIPENGARUHI OLEH PEMBAWA. BENTUK LAIN DARI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MENGACU PADA SIFAT DEPOSISI IN VIVO DARI PEMBAWA OBAT DI DALAM TUBUH ATAU PENGGOLONGAN PENGHANTARAN OBAT PADA PROSES ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR. JADI PENDEKATAN YANG MELIBATKAN PENGHANTARAN OBAT PASIF, AKTIF ATAU DASAR FISIKA- KIMIA DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM PENGHANTARAN OBAT LANGSUNG KE TEMPATNYA. PENYAKIT KANKER SERING DIJUMPAI SEBAGAI PENYAKIT TERLOKALISASI. PEMBEDAHAN ATAU PENGOBATAN RADIASI TIDAK SELALU MEMUNGKINKAN ATAU MEMBERIKAN ARTI. PENGHAN- TARAN OBAT LANGSUNG KE SASARAN MERUPAKAN SALAH SATU CARA PENGOBATAN ANTITU-MOR SETEMPAT ATAU LOKAL. PENGHANTARAN OBAT TERKONTROL SECARA MAGNET MERUPAKAN SATU DARI BERBAGAI KE- MUNGKINAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN. TEKNOLOGI INI DIDASARKAN ATAS PENGIKATAN OBAT ANTIKANKER YANG TELAH TERBUKTI (ESTABLISH) DENGAN FERROFLUIDS, DIMANA OBAT TERKONSENTRASI PADA DAERAH YANG DIO- BATI (TEMPAT TUMOR) MELALUI MEDAN MAGNIT. KEMUDIAN, OBAT DIKELUARKAN DARI FERRO- FLUIDS DAN MEMBERIKAN AKSI YANG DIINGINKAN. APLIKASI MUTAKHIR DARI FERROFLUIDS (CAIRAN MAGNET) YANG MENGALAMI KONJUNGSI DE- NGAN MEDAN MAGNIT, DAN INI MERUPAKAN KEMAJUAN TERAKHIR DALAM APLIKASI MEDIK, TERUTAMA PADA PENGOBATAN ANTIKANKER.

5 SISTEM PENGHANTARANOBAT YANG DIUJIRUTE PEMBERIAN MEDIA CAIRBLEOMISININTRATUMORAL FAKTOR NEKROSIS TUMORINTRATUMORAL VINBLASTIN SULFATINTRATUMORAL EMULSI W/O/WBLEOMISININTRATUMORAL EMULSI O/WMITOMISININTRATUMORAL EMULSI S/OBLEOMISININTRATUMORAL LIPOSOMBLEOMISININTRATUMORAL ANALOG CISPLATININTRAVENA DAUNORUBISININTRAARTERI DOKSORUBISININTRAVENA MIKROSFER STARCHCARMUSTININTRAARTERI FLUROURASILINTRAARTERI MITOMISININTRAARTERI DOKSORUBISININTRAARTERI MIKROKAPSUL ETILSECISPLATININTRAARTERI LULOSAMITOMISININTRAARTERI MIKROSFER ALBUMINCISPLATININTRAARTERI DOKSORUBISININTRAARTERI MITOMISININTRAARTERI POLI(la) MIKROSFERAKLARUBISININTRAARTERI POLI(MTKL) NANOPARTIKELDOKSORUBISININTRAVENA ANTIBODIVINDESININTRAVENA

6 Kemajuan dalam biologi sel dan molekuler membantu dalam pengertian lebih jauh tentang fisiologi normal maupun patologis. Telah diyakini bahwa suatu pengetahuan baru akan menghasilkan definisi yang lebih jelas tentang tingkatan penyakit dan manajemennya melalui intervensi biokimia. Pengontrolan ekspresi gen yang lebih baik dalam eukariota dan prokariota mengarah kepada produksi mediator peptidergik homolog dan heterolog sangat spesifik dan kompleks. Kemampuan Biologis Bagi Penghantaran Obat Tempat Spesifik Jelas bahwa obat yang digunakan saat ini tergantung pada dua proses untuk menjamin efisiensi dan keamanan, yaitu pertama, bahwa setelah pencapaian tempat aksi secara pasif, obat mampu untuk berinteraksi secara spesifik dengan reseptor farmakologisnya dan kedua, bahwa kapasitas tubuh untuk mendetoksifikasi dan mengeliminasi obat yang tidak diinginkan, sehingga efek yang tidak diinginkan tidak akan timbul.

7 Sebagai contoh adalah masalah zat sitotoksik atau kortikosteroid untuk antiinflamasi. Juga penggunaan mediator peptidergis yang menyerupai parakrin dan endokrin, bila diberikan sebagai obat dengan pembagian dosis tradisional, dapat dikatakan tidak efisien, sering disebabkan disposisi dan penempatannya yang meluas, inaktifasi yang cepat (katabolis dan ektraksi hati), ekstravasasi yang bervariasi dan tidak efisien, dan memiliki toksisitas yang sangat tinggi karena level sirkulasi yang tinggi dibutuhkan untuk mencapai tempat kerjanya. Agar penghantaran obat tempat spesifik terjadi, sistim terapi mesti dirancang sedemikian rupa sehingga sediaan yang memiliki fungsi pencapaian tempat dan penahanan, bahwa masalah waktu pelepasan bisa menjadi penting untuk penggunaan obat yang mendatangkan hasil. Pendekatan kepada penghantaran tempat spesifik termasuk sintesa de novo bangun (menggunakan pendekatan sintesis dan bioengineering) dan/atau penggunaan sistim pembawa.

8 Pensasaran obat adalah istilah kerjanya, meskipun ini hanya dalam tahun terakhir bahwa kesempatan biologis yang ada untuk penghantaran tempat spesifik telah dielusidasi. Hal ini telah diikuti dari pengertian kesempatan dan hambatan anatomis dan patofisiologis dan dari pertimbangan sifat alami interaksi obat dengan penyakit termasuk, sebagai contoh, dengan mediator peptidik, respon sel sasaran, hubungan dosis-respon yang unik, dan pengaruh efek waktu pada ini, lokalisasi intravaskuler ke ekstravaskuler yang dibutuhkan, efek samping yang berpotensi dan penggunaan klinis sistem terapi yang dikembangkan. Dua tipe sistim dapat dikatakan sebagai pembawa obat yaitu partikulat dan (bio)(makro) molekul yang mudah larut. Kegunaan partikel koloidal dan non koloidal sebagai penghantaran obat tempat spesifik (POTS) akan dijelaskan berkenaan dengan kemampuan biologis yang terjadi.

9 Pembawa partikulat berukuran 20 nm – 200 μm telah disarankan karena, (a) dugaan obat ini dapat dilepas secara terkontrol dan perlahan, dan (b) jalur biologis yang unik yang mana dapat dimiliki oleh material. Referensi akan berpusat sekitar gambaran dari penggunaan, penahanan dan waktu. Partikel dapat berupa monolitik atau kapsular dan termasuk suatu bangun sebagai nanopartikel lipid dan protein liposom dan sebagainya Bagaimanapun masih dipertentangkan bahwa pengetahuan saat ini menyatakan bahwa ketidakmampuannya meninggalkan sirkulasi umum pembawa partikulat hanya memiliki kegunaan yang terbatas kepada sasaran biokimia atau selular diantara vaskulatura, untuk memisahkan bahagian anatomi atau kepada sasaran ekstravaskular pada daerah yang sangat spesifik, atau dimana kondisi patologis mengizinkannya. Tabel 1 memberikan sifat-sifat yang kelihatan dibutuhkan untuk pembawa tempat spesifik.

10 Tabel 1. Karakteristik ideal sistem POTS Faktor-faktor biologis : -Pembawa vaskular kepada tempat aksi -Penempatan pada tempat (secara aktif dan pasif) -Saluran epi-dan/endotelial -Distribusi obat terbatas kepada tempat sasaran -Perlindungan obat dan host satu sama lainnya -Pelepasan terkontrol oleh proses-proses biologis -Pelepasan yang berhubungan dengan kepekaan target Faktor-faktor yang berhubungan dengan obat : -Modalitas terkontrol dan frekwensi lepas -Tidak ada pelepasan yang prematur selama transit -Kadar yang cukup dari obat yang dibawa Faktor-faktor yang berhubungan dengan pembawa -Kompetibel secara biologis -Dapat didegradasi/ekskresi -Tidak ada modulasi pembawa dari penyakit -Menyenangkan dan murah untuk dibuat dan diformulasi -Sistem stabil secara kimia dan fisika dalam bentuk sediaannya

11 Pertimbangan Anatomis Dan Fisiologis Dua bentuk kontak partikel ditentukan terutama oleh lokalisasi biologisnya yaitu ukuran dan karakter permukaan. POTS dengan partikel tergantung kepada kombinasi peristiwa/halangan/kemampuan anatomis dan pato-fisiologis, termasuk bahagian yang dapat dicapai secara anatomis, dan proses selular normal dan disfungsi dari kedua tipe aktif dan pasif. Kesempatan biologis ini akan dievaluasi selanjutnya, dengan memberikan contoh beberapa kemungkinan potensi terapeutik yang dapat timbul. Ciri Bagian Anatomi Beberapa bagian anatomi berada, dimana pengenalan langsung partikulat menyebabkan penahanan yang disebabkan oleh fisika ruang. Kesempatan ini terjadi untuk pengobatan penyakit yang membutuhkan dosis yang tepat dan lepas diperlambat pada tempatnya.

12 Bahagian tersebut seperti mata, persendian, vagina, anus dan alat pernafasan. Penting sekali, meskipun partikel kecil kurang dari 5 µm dapat diambil oleh jaringan histiosit fagositis, yang dapat menyebabkan penahanan pada tempat pemberian ini. Dengan injeksi intra artikular pada pengobatan kanker dan inflamasi kronis partikel liposome dan monolitik telah dipelajari memiliki agregat koloid sederhana dan atau radio koloid. Kesinambungan zat seperti itu pada tempat ini sangat penting dan Noble dan kawan-kawan telah menunjukkan hal ini berhubungan dengan ukuran partikel, partikel yang lebih besar (7 – 15 µm) diameter akan tetap tertinggal untuk periode yang lebih lama. Tidak jelas bagaimana partikel tertinggal diantara persendian meskipun beberapa golongan telah menyarankan bahwa ini disebabkan oleh pengambilan oleh sel makrofagus tetap yang berada diantara sinofium.

13 Penggunaan partikel untuk obat lepas terkontrol pada paru-paru telah disarankan. Paten yang baru telah menunjukkan bahwa system penghantran aerosol liposomal lepas diperlambat secara teknis adalah memungkinkan. Ukuran adalah sangat penting untuk retensi. Iritasi mata yang terjadi dengan hampir semua butir-butiran dapat disingkirkan dengan membuatnya hidrofilik, terikat dengan pengeluarannya setelah pelepasan obat. Penelitian terakhir telah menunjukkan bahwa sistim pembentukan gel in situ dari nanopartikel dapat digunakan untuk memberikan efek terapi yang diperpanjang pada mata dikombinasi dengan mudahnya pemakaian dan toleransi yang baik. Mata yang mengandung sel fagositosis tinggi mampu mengambil material partikulat. Sebagai contoh telah dibuktikan bahwa partikel lateks polisteirin diambil (diduga melalui fagositosis) oleh endothelium kornea kelinci.

14 Salah satu penelitian yang paling ambisius adalah penelitian Klipstein dan kawan-kawan yang menunjukkan bahwa imunisasi oral biasa dicapai dengan membungkus enterotoksin yang tidak tahan panas dan mikrosfer yang tergantung pH (albumin). Mikrosfer disini berperan sebagai pelindung dari asam dan dari ajuvan, memberikan peningkatan dari respon serum yang kuat dan antitoksin mukosa. Penyakit gastrointestinal yang dapat disarankan untuk pencapaian melalui rute ini termasuk karsinoma kolon dan penyakit Crohn. Saluran Epitelial Membran epitelial gastrointestinal terdiri dari sawar yang bersambung secara anatomi dari sel yang mana dapat dilewati oleh material dengan BM kecil melalui difusi sederhana dan berbagai proses pembawa. Sebagai tambahan material BM rendah yang polar mampu untuk berdifusi melalui sambungan sel epitelial yang sempit (rute paraselular), dan makromolekul dapat diadsorbsi dari lumen oleh proses vesikuler selular oleh pinositosis fasa cair atau endositosis (reseptor yang diberi zat antara) yang dikhususkan.

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25 a.Pertimbangan Umum Bila diberikan kedalam vaskulatura, partikel dapat mencapai target selama sirkulasi atau saat meninggalkan vaskulatura dapat mencapai target lain. Bagaimanapun diskusi berikut akan menunjukkan kesempatan untuk yang terakhir adalah sangat terbatas. Ekstravasasi pada endotelia normal adalah mungkin melalui gap endothelial khusus atau proses vesikuler fasa cair dan bahan alam yang reseptornya dimediasi secara konstitutif atau non konstitutif. PEMBERIAN PARENTERAL Tabel 2 memberikan gambaran anatomi kapiler endotelia. Terlihat bahwa kapiler dengan enditolia berlanjut dan membran dasar yang tak terganggu adalah sangat tersebar dan meskipun zat terlarut dengan BM yang rendah dan jumlah makromolekul yang banyak mampu untuk melalui sawar (barrier) ini, umumnya prtikel yang besar dari 40 nm tidak bisa.

26 Sebagai contoh, penyelidikan dengan electron mikroskop menunjukan pori berukuran hingga 150 nm dalam sinusoid hati. Tipe/Karakter Jaringan BersambungOtot rangka, polos dan jantung; jaringan ikat, CNS, pankreas; Sambungan kuatgonad, paru-paru Vesikular trafficking Membran dasar bersambung Tak Bersambung BerjendelaKelenjar eksokrin dan endokrin, Jarak 20 – 80 nmsaluran pencernaan, glomerulus- Membran tipis 4 – 6 nmginjal, kapiler peritubular, Membran dasar bersambungplexus choroid Sinusoidal Jarak sekitar 150 nmHati, empedu, sum-sum tulang Membran dasar tidak ada pada hati, terputus pada empedu dan sum-sum tulang Tabel 2. : Gambaran anatomi sawar (barrier) endotelia.

27 b. Target Intaravaskuler 1. Penyaringan kapiler Partikel yang berukuran besar dari kapiler yang paling sempit akan tersaring. Fenomena ini telah diteliti untuk berbagai kondisi penyakit termasuk kanker, emfisema dan pembentukan thrombus. Alasanya bahwa diantara organ yang sakit pada titik filtrasi konsentrasi obat akan tinggi untuk waktu tertentu menyebabkan meningkatnya ketersediaan obat untuk aksi langsung atau absorpsi melalui endotelia. Semua partikel seperti itu diinjeksikan secara intra vena (jauh dari vena portal) akan terperangkap dalam kapiler paru-paru. Sesungguhnya ini dasar penggunaan partikel berlebel serum albumin manusia untuk pengujian skintigrafis berbagai massa dalam paru-paru. Menariknya, meskipun pengiriman ke paru-paru adalah secara arteri awalnya, massa tumor ditunjukkan sebagai titik dingin yaitu partikel menyebar di paru- paru kecuali massa tumor. Penelitian oleh Martodam dkk., jelas menunjukan bahwa partikel berukuran 15 µm dihalangi dalam paru-paru (filtrasi) dari tikus yang emfisema setelah pemberian intra vena. pelengketan pada inhibitor leukosit elastase manusia menyebabkan peningkatan simptoma emfisema.

28 2. Sistem Mononuklear Fagosit (MPS) Partikel yang mampu untuk bergerak bebas melalui sistem kardiovaskuler umumnya dieliminasi dalam beberapa menit dari sirkulasi oleh MPS. Eliminasi partikel menunjkkan hubungan dengan berbagai factor termasuk ukuran, dosis, muatan permukaan, sifat matriks partikel, kestabilan partikel dan kondisi fisiologis spesies. MPS dapat digolongkan sebagai pemaksaan penghantaran tempat spesifik atau sebagai kesempatan untuk pensasaran dan sebagai sasaran penyakit. MPS adalah sistem jaringan ikat sel yang terdistribusi diseluruh tubuh. Sel- sel sistem retikuloendotelial (RES) termasuk MPS; bagaimanapun RES lain tidak memfagositosis, termasuk sel endotelial hati yang berperan dalam penghilangan partikel asing oleh proses endositik (non fagositik). Sebagai tambahan, sel-sel Langerhans dan sel-sel yang berhubungan dapat merupakan sel tambahan yang berguna tetapi sering non fagositik dan dapat tanpa reseptor Fe dan C3. Fungsi utama MPS termasuk penghilangan berbagai substansi yang merusak dari plasma, katabolisme makromolekul yang dicerna, partisipasi dalam respon immun dan sistesis dan sekresi berbagai molekul efektor. Efek ini kadang-kadang tergantung pada umur. Material yang dihilangkan termasuk sel darah merah yang tak berguna lagi, sel tumor yang bersirkulasi, koloid inert, pecahan jaringan autologous, kompleks immun, protein yang denaturasi, glikoprotein spesifik, endotoksin bakteri, steroid dan lipoprotein.

29 Makrofagus dan sel fagositik lain mensintesa dan mengeluarkan monokin termasuk enzim seperti kalaginase dan beberapa efektor seperti pirogen, prostgalandin, prokoagulan, faktor stimulasi koloni, interferon dan tumorisidal faktor. Sel-sel MPS adalah messenkimal pada aslinya dan termasuk sel-sel retikulum fagositikal aktif dari jaringan ikat retikulat, sel Kupffer stellat yang membatasi dinding sinosoid hepar, sel Hortega (mikroglia) dari CNS, histiosit (yaitu makrofag jaringan) dan makrofag darah atau mastosit. Fagositosis ini merupakan rute yang potensi untuk mengambil sistem penghantaran obat koloid dan sangat menarik untuk dicatat bahwa sel-sel termasuk platelet yang mengambil partikel lateks (diameter 87 nm) dalam sistem saluran terbukanya, diikuti oleh lokasinya di dalam vakuola platelet, dengan fagositosis secara kronologis serupa seperti yang diberikan leukosit polimorfonukleat. Apabila partikel asing masuk secara intra vena lebih kurang 90% diekstraksi oleh sel Kupffer, 5% oleh empedu dan beberapa % memasuki sum-sum tulang. Ada pertimbangan variasi spesies yang terobservasi, dengan kelinci terutama menunjukkan pengambilan yang lebih besar oleh sum-sum tulang dari pada spesies lain.

30 Dominasi hati tidak menunjukkan konsentrasi makrofag dalam tubuh. Setelah 100% transit melalui paru-paru lebih kurang 28% darah dari jantung melalui hati dan memasuki empedu dan usus dengan <10% melalui rangka. Beberapa faktor dapat berpengaruh terhadap interaksi partikel dengan makrofag jauh dari adanya ligan permukaan spesifik seperti mannosa dan galaktosa. Dengan adanya sterilamin yang terikat pada permukaan kolesterol liposompospatidil telur sejumlah vesikal yang lebih besar (diameter 100 – 160 nm) bergabung dengan makrofag peritoneal tikus secara in vitro adalah 100 kali lebih kecil dari pada yang didapat pada vesikel yang lebih kecil dari 25 nm. 3. Sistem sirkulasi/target lain intravaskuler Untuk tetap tinggal didalam darah adalah menarik sebagai partikel yang dapat berperan sebagai gudang depo jangka panjang untuk pelepasan sebagai contoh anti infektif, sitostatik dan fibronolitik. Berbagai sistim selain dari partikel sintesis yang distabilkan secara sterik telah disarankan. Sebagai contoh eritrosit telah dipelajari sebagai gudang untuk asparaginase dalam mengobati kanker. Sel-sel darah saat ini didefenisikan berkaitan dengan bagian yang memiliki tanda perbedaan, dan klasifikasi detail menjadi memungkinkan. Bagian ini mewakili sasaran instravaskular yang ditentukan yang dapat dikenal oleh berbagai ligan, termasuk antibodi, hormon, dan gula sederhana.

31 Mikropartikel berikatan dengan satu ligan telah berhasil ditargetkan terhadap sel darah secara in vitro dan in vivo. Pelengktan kovalen eritrosit anti tikus F(ab’)2 antibodi terhadap liposom diperkuat ikatannya terhadap eritrosit secara in vivo dan menurunkan pengambilan vesikel oleh hati. Kandungan liposom juga disebarkan ke sel-sel dimana mereka terikat. Demikian juga untuk memperkuat eliminasi sel-sel telah tergambar dalam penemuan ini. Meskipun pendekatan tersebut kelihatan menarik internalisasi partikel kelompok darah berbeda dan ini membutuhkan pertimbangan selanjutnya. Penelitian yang saat ini dilakukan menunjukkan bahwa dengan membangun liposom berisikan transferin dapat digunakan secara in vivo untuk transportasi DNA eksogen ke eritroblas sum-sum pada kelinci anemia. Sel-sel tersebut memiliki reseptor transferin pada permukaannya. 4. Endotelial normal/abnormal dan sasaran yang berhubungan dengan endotelial. Antigen yang spesifik terhadap organ berada dalam sel kapiler endotelial, berperan sebagai pemberi tanda penyakit yang berkaitan. Sebagai contoh telah ditunjukkan adanya pemberi tanda endotelial yang unik pada endotelial yang diturunkan dari kaposisarkoma yang berkaitan dengan AIDS.

32 Pensasaran dengan ligan mampu untuk menentukan dan bersatu dengan pemberi tanda tersebut telah sering dijadikan pokok pembicaraan tetapi hanya sedikit penelitian yang dilakukan. Tidak diragukan lagi pemberi tanda endotelial tertentu ini dapat digambarkan oleh skintigrafi tetapi apakah ini signifikan untuk kemoterapi masih belum jelas. Meskipun banyak penelitian penggambaran telah dilakukan dengan konjugat yang mudah larut, pembawa partikulat telah diarahkan dengan baik ke sasaran endotelial dimana kondisi patologis berada. Sebagai contoh berbagai kondisi penyakit sistem kardiovaskular dimana struktur subendotelial yang secara trombogenik normal masuk ke dalam berkontak dengan darah. Ini adalah kasus di dalam angioplastik transluminal dari saluran stenotik yang menyebabkan pendadaran yang dekat dan sering struktur dinding vaskular media. Dengan mengikat antibodi antikolagen tipe I, atau fibronektin manusia terhadap kolesterol liposom yang mengandung oleat di dalam perfusi arteri secara in situ dengan parsial tertutup dari pendadaran struktur membran dasar, bangun tersebut secara selektif terikat dengan zoba bebas endotelial dari segmen arteri.

33 c. Target ekstra vaskuler Seperti didiskusikan diatas membran endotelial dapat memberikan sawar bersambung atau tak bersambung terhadap saluran partikulat. Perameabilitas membran berubah oleh beberapa penyakit. 1. Ekstravasasi partikel yang berhubungan dengan penyakit 1.a Inflamasi Hipermiabilitas endotelial pada berbagai tempat inflamasi telah diketahui dengan baik. Ini merupakan penggunaan yang penting untuk pencapaian obat-obat antiinflamasi untuk daerah ekstra vaskuler yang terinflamasi. Sebagai contoh pada area inflamasi yang diinduksi oleh karagenin akumulasi lipid mikrosfer berukuran diameter ± 200 nm disekitar sel endotelial saluran darah dan penetrasinya ke lapisan lebih luar dari saluran darah telah dilaporkan. 1.b Iskemia/levivaskuler hipertensif Peningkatan permiabelitas didalam endotelial kelihatan sebagai factor yang penting didalam patogenesis lesi hipertensif yang menyebabkan infiltrasi dan akumulasi material plasma. Sebagai contoh pada percobaan hipertensi malignan, koloid bese dan partikel karbon antara 5 – 50 μm mampu untuk lewat. Sebagai tambahan, kapiler terlihat permeable pada tempat iskimia jaringan pada arteri mesenteric dan miokardium, meskipun apakah ini kesempatan untuk penggunaan obat masih belum jelas.

34 1.c Tumor endotelial Meskipun adalah benar peramebilitas mikrosirkulasi pada tumor sering lebih tinggi dari pada yang ditemukan pada jaringan normal ini adalah sangat bervariasi dan merupakan komponen yang tak dapt diduga dari fisiologi tumour. Untuk koloid anorganik hanya pencapaian terbatas telah ditunjukkan dan kemudian apabila partikel diameternya <30 nm. Pengetahuan tentang vaskulatura tumor adalah jarang. Dalam beberapa model kanker, sel-sel endotelial dapat terlihat seperti bocor (contohnya karsinoma paru-paru Lewis) tetapi karena bangun jaringan nekrotik, daerah yang rusak terperfusi secara buruk dengan hanya mungkin pencapaian terbatas. 2. Saluran melalui endotelial normal Saluran makromolekul yang mudah larut dan partikulat melalui kapiler endotelial normal adalah mungkin pada kondisi tertentu. 2a. Endotelaial bersambung Permeabelitas dinding kapiler untuk makromolekul yang mudah larut telah diketahui dengan baik. Material yang larut dengan <60 nm mampu untuk melewati endotelial bersambung yang mana ini berlawanan dengan partikel liposom diameter 30 – 80 nm yang tidak mampu melewati endotelial alveolar.