Neurologic Manifestations of COVID-19 in Children: Emerging Pathophysiologic Insights Disusun oleh: Sebastian Ivan K - 112019058 Pembimbing: dr. Nurhidayah,

Presentasi berjudul: "Neurologic Manifestations of COVID-19 in Children: Emerging Pathophysiologic Insights Disusun oleh: Sebastian Ivan K - 112019058 Pembimbing: dr. Nurhidayah,"— Transcript presentasi:

1 Neurologic Manifestations of COVID-19 in Children: Emerging Pathophysiologic Insights
Disusun oleh: Sebastian Ivan K Pembimbing: dr. Nurhidayah, Sp.A

2 Identitas Jurnal Judul Jurnal : “ Neurologic Manifestations of COVID-19 in Children: Emerging Pathophysiologic Insights” Penulis : Michelle E Schober, Andrew T Pavia, John F Bohnsack Jurnal : Pediatric Critical Care Medicine Tahun Publikasi : 2021;22(7):

3 Pendahuluan Pada orang dewasa dengan COVID-19, prevalensi gejala neurologis akut (sakit kepala, anosmia, kejang) dan kondisi neurologis akut (ensefalopati, delirium, stroke, ensefalitis) sangat bervariasi, dari 4.4% sampai 100% kasus. Manifestasi neurologis pada anak dibawah 18 tahun dengan COVID-19 juga relative umum. Di Amerika Serikat, 17% dari kasus memiliki kondisi neurologis nonspesifik seperti sakit kepala, kelelahan, dan myalgia, dan sekitar 1 % mengalami ensefalopati, kejang, dan tanda-tanda meningeal. Di seluruh dunia, sebuah laporan dari hampir kasus menggambarkan prevalensi yang sama dari sakit kepala (4%), anosmia (2%), kejang (0.7%), dan stroke serebrovaskular (0.7%).

4 Pendahuluan Patofisiologi manifestasi neurologis akut dan pasca akut COVID-19 kemungkinan adalah multifactorial, seperti invasi dan replikasi virus langsung di SSP, insufisiensi pembuluh darah besar atau mikrovaskular karena vasokonstriksi dan/atau oklusi, efek nonspesifik dari penyakit COVID-19 sistemik yang parah, dan disregulasi system imun dan autoimunitas. Masing-masing jalur mekanistik tersebut dapat secara interaktif atau independent menyebabkan penyakit.

5 Invasi Viral Sistem Saraf
Invasi seluler oleh SARS-COV-2 dimulai dengan pengikatan protein spike virus ke reseptor transmembrane, diikuti oleh fusi membrane virus dengan membrane seluler setelah aktivasi protein spike oleh protease seluler. SARS-COV-2 mengikat reseptor angiotensin-converting-enzyme-2 (ACE2), protein yang diekspresikan Bersama dengan protease transmembran serine protease 2 (TMPRSS2) dalam sel endotel di seluruh tubuh. ACE2 sangat melimpah di usus kecil, ginjal, paru-paru, dan jantung (5). ACE2 juga terdapat pada otak manusia dewasa dan janin, dengan ekspresi tertinggi di pons dan medula oblongata ACE2 juga diekspresikan dalam komponen pembuluh darah otak dan sawar darah otak (BBB): yaitu, endotelium, perisit, dan sel kontraktil (8-10). Sel Purkinje, neuron lapisan V korteks, astrosit, dan mikroglia juga mengekspresikan ACE2 dan TMPRSS2

6 Invasi Viral Sistem Saraf
Selain itu SARS-COV-2 juga dapat berikatan dengan molekul adhesi sel saraf Neuropilin 1. Neuropilin 1 adalah glikoprotein yang penting pada saraf normal dan untuk perkembangan pembuluh darah pada vertebrata. Neuropilin diekspresikan didalam sel imun dan non imun. Neuropilin 1 memiliki peran penting dalam axon guidance, pembentukan dendrit, dan vaskulogenesis serebral.

7 Invasi Viral Sistem Saraf
Invasi virus langsung ke SSP akan membutuhkan baik viremia dan gangguan BBB atau jalur virus transsinaptik di sepanjang saraf kranial V, VII, IX, dan X, menggunakan saluran nasofaring, pernapasan, dan/atau gastrointestinal sebagai titik masuk.

8 Invasi Viral SSP Merupakan gambaran neuroepithelium yang menunjukkan neuron olfaktori, neural stem cells, dan sel sustentacular. SARS-CoV-2 yang terikat dengan ACE2 pada membrane sel sustentacular memungkingkan invasi virus ke neuron olfaktori diikuti oleh penyebaran transsinaptik melalui saraf kranial dan jalur penciuman untuk memasuki batang otak, ganglia basalis, dan korteks. Partikel virus yang terhirup dengan mudah terikat dengan ACE2 pada epitel pernapasan untuk bereplikasi dan memasuki aliran darah.

9 Invasi Viral SSP Ikatan SARS-CoV-2 dengan ACE2 endotel meningkatkan viremia dan keterlibatan banyak organ (dapat pula terjadi badai sitokin). Sawar darah otak dan perisit mengekspresikan ACE2, infeksi perisit oleh SARS-CoV-2 memicu masuknya virus ke dalam ruang sistem saraf pusat sehingga dapat menyebabkan terjadinya penurunan aliran dalam mikrosirkulasi serebral Mikroinfark serebral dari penyumbatan pembuluh darah dan vasokonstriksi.

10 Keadaan Protrombik dan SSP
Fitur yang membedakan penyakit neurologis yang terkait dengan COVID-19 dari yang terlihat pada sebagian besar penyakit infeksi virus pernapasan lainnya adalah keadaan protrombotik yang nyata dan peningkatan risiko stroke, terutama iskemik daripada hemoragik. Infeksi SARS-CoV-2 dikaitkan dengan oklusi atau insufisiensi pembuluh darah besar otak dan mikrosirkualsi pada dewasa muda dan anak-anak Laporan kasus stroke trombotik dan hemoragik pada anak dengan COVID-19 akut terus bertambah.

11 Keadaan Protrombik dan SSP
Hilangnya aktivitas ACE2 akibat infeksi SARS-CoV-2 kemungkinan memainkan peran penting dalam insufisiensi vascular serebral, endotheliopathy (disfungsi endotel), dan manifestasi neuropsikiatri pada COVID-19. Insufisiensi mikrosirkulasi dan endothelipathy pada SSP pasien COVID-19 didukung oleh dominasi cidera hipoksia dan/atau penyumbatan mikrovaskular.

12 Pathway ACE2 dan MAS Reseptor
SARS-CoV-2 terikat pada permukaan sel ACE2, diikuti oleh masuknya virus terjadi penipisan/kehilangan ACE2. Hal ini mengakibatkan ketidakseimbangan system renin-angiotensin yang selanjutnya dapat menghasilkan endotelitis, peradangan, dan keadaan protrombotik yang terkait dengan COVID-19 ACE2 secara normal melawan/menginaktivasi angiotensin II yang merupakan vasokontriktor, prokoagulan, dan neuropeptide inflamasi. ACE2 juga menghasilkan angiotensin 1-7, agonis(mengaktifkan) pada reseptor MAS, yang melawan aksi angiotensin II dengan mempromosikan efek antiinflamasi, antikoagulan, dan vasodilatasi. Agonis MasR bersifat protektif terhadap iskemia in vitro dan in vivo.

13 Manifestasi Neurologis Vaskular dan Non-Vaskular
ACE2 terdapat pada banyak substra lain di otak, termasuk neuropeptide opioid endogen yang dikenal sebagai dinorfin. Kehilangan ACE2 yang mengarah ke unopposed bradykinin, neurotensin, dan dynorphin dapat membantu menjelaskan tejadinya peningkatan permeabilitas vaskuler, delirium, dan kebutuhan obat penenang yang tinggi. Kemudian insufisiensi mikrosirkulasi di otak diperkirakan terjadi secara sekunder akibat endoteliopati yang diinduksi SARS-CoV-2. Studi praklinis menunjukkan bahwa ACE2/angiotensin 1-7/MasR-axis mempengaruhi kognisi, kecemasan, depresi, dan gangguan mood lainnya. Kadar angiotensin II yang bersirkulasi tinggi berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien COVID-19 yang sakit kritis. VENUS

14 NOV 2020 Faktor Sistemik (Penyakit Kritis dan SSP)
Kejang, delirium, dan ensefalopati yang diamati pada banyak pasien yang sakit kritis dengan COVID-19 kemungkinan terkait secara keseluruhan atau sebagian dengan gagal hati dan/atau gagal ginjal, obat-obatan, hipoksia, dan hipotensi. Perkiraan gabungan frekuensi kejang dan ensefalopati pada anak-anak dengan severe COVID-19 masing-masing adalah 3.1% dan 12.6% kasus. Faktor Sistemik (Penyakit Kritis dan SSP)

15 Disregulasi Imun dan SSP
Diregulasi imun yang mengakibatkan “badai sitokin” dan aktivasi makrofag, mungkin terkait dengan imunitas bawaan yang tidak efisien dan gangguan pembersihan virus, dapat menghasilkan manifestasi neurologis dari efek sistemik dan/atau kerusakan BBB Manifestasi neurologis akut atau lanjut dari COVID-19 pada orang dewasa dan anak-anak juga dapat dipicu oleh autoimunitas. Profil kekebalan menunjukkan bahwa autoantibodi pada sindrom peradangan multisystem/Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) berperan dalam disfungsi organ termasuk otak. Manifestasi neurologis pasca infeksi termasuk sindrom Guillain-Barre dan ensefalomielitis diseminata akut. Pada COVID-19, keberadaan antibodi antifosfolipid pada pasien dengan trombosis berat dan korelasi antara antibodi anti-interferon dan tingkat keparahan penyakit juga mendukung kemungkinan peran autoimunitas.

16 Terapi Pengetahuan tentang mekanisme penyakit neurologis dan respons imunologis terhadap SARS-CoV-2 masih langka, tetapi berkembang pesat. Data eksperimental dan klinis menunjukkan peran utama peradangan dalam asal- usul komplikasi neurologis COVID-19 pada orang dewasa dan anak-anak, dengan potensi keterlibatan patofisiologis ketidakseimbangan dalam RAS. Pengetahuan yang berkembang tentang mekanisme potensial ini seperti yang diuraikan dalam PCCM Journal mendukung intervensi klinis yang saat ini digunakan seperti steroid pada COVID-19 dan steroid dan imunoglobulin IV pada MIS-C. Intervensi imunologi potensial di masa depan termasuk agen pemblokiran (melawan interleukin-1 dan -6, misalnya) dan penipisan sel autoreaktif dan autoantibodi dengan plasmapheresis dan/atau antibodi monoklonal anti-CD20 untuk memperbaiki komplikasi neurologis COVID-19.

17 Terapi Pendekatan farmakologis lain yang mungkin termasuk memerangi ketidakseimbangan RAS yang disebabkan oleh hilangnya ACE2 menggunakan agonis MasR. Dalam hal ini, uji klinis (NCT ) dari agonis MasR C21 untuk mengobati komplikasi nonneurologis COVID-19 baru-baru ini diselesaikan. Kelompok ini sebelumnya telah menunjukkan keberhasilan pengobatan stroke hewan pengerat setelah pemberian C21 melalui hidung, menunjukkan potensi uji coba di masa depan untuk mengobati atau mencegah komplikasi neurologis COVID-19. Namun, penelitian menggunakan biosampel dan pencitraan yang relevan dengan SSP dan sistem saraf perifer diperlukan untuk mendapatkan pemahaman lebih lanjut tentang mekanisme penyakit neurologis pada COVID-19 pediatrik.

18 Please keep this slide as attribution
THANKS! Please keep this slide as attribution