SITOKIN I. Gambaran Umum

Presentasi berjudul: "SITOKIN I. Gambaran Umum"— Transcript presentasi:

1 SITOKIN I. Gambaran Umum
Sitokin adalah mediator berupa peptida yang fungsinya dapat menurunkan atau meningkatkan respons imun, inflamasi dan respons tubuh terhadap penyembuhan jaringan yang rusak. Sitokin merupakan messenger kimia atau perantara dalam komunikasi interselular yang sangat paten, aktif pada kadar yang sangat rendah ( mol/l dapat merangsang sel sasaran). Saat ini ada lebih dari 100 jenis sitokin yang sudah diketahui.

2 Tabel Sitokin dan asalnya
Sitokin Singkatan Sumber Sinonim Interleukin IL Makrofag, sel endotil, lymphocyte activating limfosit granuler, sel factor, mitogenic protein, B, fibroblas, sel epitel, B-cell differentiation factor, astrosit, osteosit, kera- pirogen endogen, mediator tinosit, ostcoblas leukosit endogen, inducer serum amiloid A, proteolysis inducing factor, katabolin, hematopoietin1, factor sel monuklear. T cell growth factor, faktor mitogenik timosit, faktor helper killer cell. Interleukin-2 IL Sel T Multipotent colony stimulating factor, burst promoting activity, haematopoietic cell growth factor, persisting cell stimulating factor, mast cell growth factor, haematopoietin 2. Interleukin-3 IL Sel T

3 Sitokin Singkatan Sumber Sinonim
Interleukin IL Sel T Interleukin IL Sel T Interleukin IL Fibroblas, Sel T B cell stimulation factor 1, T cell growth factor II, mast cell growth factor II. T cell replacing factor, B cell growth factor II, eosinophil differentiation factor Interferon-P2, B cell stimulation factor 2, B-cell differentiation factor, hybridoma/plasma cytoma growth factor, hepatocyte stimulating factor Interleukin IL Sumsum tulang Neutrophile activating peptide 1 Interleukin IL Monosit Interleukin IL Sel T Interleukin IL sell T, Sel B Makrofag Interleukin IL Sel T Granulocyte GM-CSF sel T, sel endotil macrophage-colony fibroblas, Stimulating factor makrofag Colony stimulating factor ά, pleuripoietin, neutrophile inhibition factor

4 Colony stimulating factor
Sitokin Singkatan Sumber Sinonim Macrophage M-CSF Fibroblas, monosit, colony stimula sel endotel ting factor Colony stimulating factor Granulocyte G-CSF Makrofag, colony stimula­ fitbroblas Colony stimulating factor β ting factor Interferon- ά/β INF ά/β Sel yang diinfektir virus, leukosit, limfosit, sel NK, fibroblas Interferon-γ INF- γ Sel yang diinfektir Tumor necrosis TNF- ά Makrofag, sel T, Cachectin, tumor necrosis timosit, sel B, factor- ά sel NK

5 Peranan Sitokin Sitokin Singkatan Sumber Sinonim
Limfotoksin LT=TNF-β Sel T Tumor necrosis factor β Transforming TGF- β Trombosit, tulang growth factor β Keterangan : sampai pada penulisan buku ini sudah ditemukan pula IL-13 dan IL-14 Peranan Sitokin Sitokin bekeria seperti hormon yaitu melalui reseptor pada permukaan sel sasaran sebagai berikut : Langsung: 1). lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel (pleitropi) 2). autoregulasi (fungsi autokrin) 3). terhadap sel yang letaknya tidak jauh (fungsi parakrin) Tidak langsung : 1). menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja sama dengan sitokin lain dalam merangsang sel (sinergisme) 2). mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin (antagonisme)

6 Fungsi biologis sitokin
Sitokin berperanan dalam banyak respons imun seperti aktivasi sel T, sel B, monosit dan makrofag, induksi sitotoksisitas dan inflamasi. Beberapa sitokin juga mempunyai efek anti-neoplastik dan efek terhadap hcmatopoiesis (Tabel fungsi biologis sitokinin). Fungsi biologis sitokin Sitokin Fungsi biologls IL-1 Mengaklifkan sel T, merangsang sel T untuk memproduksi limfokin, cofactor untuk haematopoietic growth factor, menimbulkan panas, tidur, penglepasan ACTH, neutrophilia dan respons akut sistemik lain­nya, merangsang sintesis limfokin kolagen dan kolagenase, mengaktifkan sel endotel dan makrofag, perantara dalam inflamasi, proses katabolik dan resistensi nonspesitik terhadap bakteri Growth factor untuk sel T yang diaktifkan, merangsang sintesis limfokin lain, mengaktifkan sel Tc IL-2 Membantu pertumbuhan sel pleuripoten dalam sumsum tulang, growth factor untuk mastosit IL-3 IL-4 Growth factor untuk sel B yang diaktifkan, meningkatkan ekspresi HLA-DR pada sel B, growth factor untuk sel T, meningkatkan aktivitas sitolitik dan sel Tc, mastcell growth factor, bekerja sinergistik dengan CSF dalam merangsang hematopoiesis

7 Sitokin Fungsi biologls IL Mungkin meningkatkan produksi IgM dalam sel B IL Merangsang produksi Ig oleh sel B Meningkatkan proliferasi sel pre-B dan pro-B, timosit; merangsang proliferasi sel T matang dengan jalan meningkatkan produksi IL-2 dan reseptor IL-2 atas pengaruh mitogen atau antigen IL-7 IL Mengaktifkan neutrofit IL Pertumbuhan dan proiiferasi sel T dan mastosit IL Menghambat produksi sitokin Pertumbuhan mastosit IL Sinergistik dengan IL-2 Aktivasi sel NK GM-CF Meningkatkan koloni neutrofil, eosinofil dan makrofag dalam sumsum tulang, mengaktifkan granulosit matang G-CSF Meningkatkan koloni neutrofil M-CSF Meningkatkan koloni makrofag IFN- ά/β Anti-virus, rneningkatkan ekspresi antigen Was I dan aktivitas sel NK, mcnimhulkan panas dan mcmpunyai sifat antiproliferatif

8 Aktivasi sel A. Aktivasi sel T
Sitokin Fungsi biologls IFN-γ Meningkatkan ekspresi kelas I dan kelas II HLA DR pada berbagai sel, mengaktifkan makrofag dan endotel, meningkatkan atau menghambat kerja limfokin, meningkatkan aktivitas sel NK, anti-virus, meningkat­kan ekspresi reseptor IL-2 TNF- ά/β Antineoplastik (langsung), menimbulkan panas, tidur clan respons fase akut sistemik, merangsang sintesis limfokin, kolagen dan-kolagenase, mengaktifkan sel endotel dan makrofag, mediator pada inflamasi, proses katabolik dan syok septik TGF- β Fibroplasia dan imunosupresi pada penyembuhan luka dan perubahan tulang Aktivasi sel A. Aktivasi sel T Antigen yang semula ditangkap dan diproses APC, dipresentasikan ke reseptor pada sel Tc dan Th masing-masing dalam hubungan dengan MHC kelas I dan II. APC tersebut memproduksi dan melepas sitokin seperti IL- 1 yang merangsang sel T untuk berproliferasi dan berdiferen­siasi. Sel T tersebut memproduksi sitokin.

9 IL-1 juga mempunyai fungsi penting lain yaitu menimbulkan demam dan penglepasan protein fase akut dari hati. selelah menerima 2 signal yaitu kompleks antigen dan IL-1, sel T diaktifkan. Aktivasi sel T yang naive oleh antigen spesifik menghasilkan sel T memori yang dapat memberikan respons sekunder masif terhadap antigen yang sama. Sel T memori adalah sel yang dapat hidup lama dalam keadaan istirahat dan dapat diaktifkan monosit/makrofag, sel B dan sel T. selelah dirangsang, sel T memori dapat memproduksi sitokin seperti IL-2, IL-4, IFNy, IL-5 dan IL-10, IL-3, TNFy dan GM-CSF (respons sel TO). Aktivasi kronik ulang dari sel T memori, mengakibatkan diferensiasi sell Th mcnjadi sel T yang memproduksi sitokin yang terbatas, Th1 dan Th2. Peranan sitokin pada aktivasi sel T. Sel T diaktifkan oleh signal dari antigen (Ag) yang diproses, melepas limfokin spesifik yang menimbulkan proliferasi dan diferensiasi sel Tc dan Th.

10 Sitokln dan aktivasi sel T
Sitokin AktivasI sel T IL-1 Meningkatkan proliferasi sel T atas pengarub APC Meningkatkan aktivitas sel T dengan meningkatkan ekspresi reseptor Proliferasi timosit IL-2 Proliferasi klon sel T T-cell growth factor, kurang poten dibanding dengan IL-2 Meningkatkan diferensiasi sel T Meningkatkan ekspresi MHC kelas II dari makrofag Meningkatkan produksi IL-1 atas pengaruh endotoksin bakteri Mcningkatkan cksprcsi reseptor terhadap IL-2 dan IFN- γ dari sel T Meningkatkan produksi IFN- γ yang IL-2 dependen IL-4 IL-7 IL-γ IL-α

11 Sel Th dapat dibagi menjadi sel Th1dan sel Th2
Sel Th dapat dibagi menjadi sel Th1dan sel Th2. Sel Th1 memproduksi sitokin seperti IFNy, IL-2, TNF dan sel Th2 memproduksi IL-3, IL-4, IL-5, IL-10. Sel Th1lebih berperanan pada reaksi selular seperti hipersen­sitivitas lambat dan sel Th2 lebih berperanan pada reaksi humoral seperti alergi (Gambar 39). Baik sel Thl maupun sel Th2 memproduksi ILr3 dan GM-CSF. IFNγ Ag tinggi APC ? IL-4 Ag rendah APC IL-2, IFNγ, TNF (tervtama sclular) respons Th2 IL-4,11--5, IL-6, 1L-10 (terutama humoral) respons Th1 Perkembangan sel T CD4+ serta interaksl antara sel Th1 dan sel Th2

12 B. Aktivasi se) B Sel Th yang dirangsang melepas sitokin yang mengaktifkan sel B dalam 3 tingkat : aktivasi, proliferasi dan diferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi Ig (gambar di bawah). Gambar Sitookln dan aktivasi sel B Atas pengaruh dari Ag, limfokin yang dilepas APC dan sel Th yang diaktifkan, resting B cell (Br) berkembang menjadi sel B yang berproliferasi dan lebib besar (Bp) yang selanjutnya menjadi sel plasma (PC) yang memproduksi antibodi (Ab).

13 Tabel Sitokln dan aktivasi sel B
Sitokin Aktlvasi Prolifcrasi Diferensiasi IL IL IL Merangsang scl B dengan meningkatkan sekresi meningkatkan IgG dan IgF akspresi MHC kelas II dan CD23 Memperbesar volume IL Meningkatkan IgM,IgG TNF IFN-γ IL-1 dikenal pula sebagai B Cell Differentation Factor dan IL-5 sebagai B Cell Growth Factor. B Cell Differentiation Factor (BCDF) yang dilepas sel T merangsang sel B yang sudah mengikat antigen dan membelah diri menjadi sel plasma yang mampu memproduksi Ig.

14 B Cell Growth Factor (BCGF) merangsang sel B yang sudah mengikat antigen untuk berproliferasi.
Sel B yang diaktifkan selanjutnya memproduksi Ig. Sementara itu sel B juga mengikat antigen melalui reseptor pada permukaan selnya. Kebanyakan antigen menimbulkan respons sel dengan bantuan sel T (T-dependent antigen). Beberapa antigen mampu mengaktifkan sel B untuk memproduksi Ig tanpa bantuan sel T(T-independent antigen). C. Aktivasi makrofag dan monosit Endotoksin bakteri dan INF-γ yang dilepas sel T dapat merangsang makrofag sehingga mampu memproduksi bahan aktif lainnya seperti INF-α, IL-1, GM-CSF dan M-CSF . Petanda permukaan makrofag, monosit yang tcrmasuk MHC kelas II selalu berubah-ubah, demikian pula dalam kemampuan fagositosisnya dan membunuh sel tumor. Hal tersebut tergantung dari faktor-faktor (antigen, mediator, sitokin dan lainnya) yang mengaktifkannya

15 IV. Sitokin dan inflamasi
Endotoksin dan trauma fisik dapat pula menimbulkan penglepasan sitokin yang berperanan pada inflamasi akut, biak yang lokal maupun yang sistemik, seperti IL-1, TNF-α. V. Efek sitotoksisitas Ada limfokin dengan efek sitotoksik yang dapat membunuh penyebab infeksi dan sel tumor dengan langsung atau tidak langsung melalui ak­tivitas sel NK (Tabel sitokin dengan efek toksiksitas).TNF- α mempunyai efek sitotoksik langsung terhadap sel tumor, sedang IL-2 merangsang LymphokineActivated Killer Cell (sel LAK) yang sitotoksik terhadap sel tumor.

16 Tabel Sitokin dengan efek sitotoksik
Sitokin Sel yang diaktifkan Efek IFN y, IL-2 Makrofag Aktivasi untuk membunuh sel tumor TNF, LT, GM-CSF, Polimorf Aktivasi antibody dependent cell G-CSF cytotoxicity (ADDC) IFN γ Sel Tc Aktivasi sitotoksisitas selular yang terbatas pada MHC IL-2, IFN, IL-1 Sel NK dan sel LAK Aktivasi untuk membunuh yang tidak TNF, GM-CSF, Eosinofil Meningkatkan sitotoksisitas terhadap IFN-α parasit LAK= sel Killer yang diaktifkan limfokin

17 Imunologi Kanker Tujuan mempelajari imunologi kanker ialah :
mengetahui hubungan antara respons imunologi pejamu dan tumor. menggunakan pengetahuan tentang respons imun terhadap tumor dalam diagnosis, profilaksis dan pengobatan. Antigen Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan fenotipik sel normal dan hilangnya komponen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal atau perubahan lain pada membran sel. Perubahan-perubahan tersebut dapat menimbulkan respons sistem imun.

18 Pembagian antigen tumor secara serologis
Antigen kelas I, yang hanya ditemukan pada tumor itu saja dan tidak pada sel normal atau keganasan lain. Antigen kelas II, yang juga ditemukan pada tumor lain. antigen tersebut juga ditemukan pada beberapa sel normal karena itu antigen tersebut disebut diferensiasi autoantigen. Antigen kelas III, yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas. Antigen kelas III lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas I dan kelas II. B. Pembagian antigen tumor menurut sebab Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia atau fisik yang karsinogen Antigen tumor yang dicetuskan virus Antigen onkofetal Antigen tumor spontan

19 II. Respons imun terhadap tumor
A. Mekanisme humoral 1. Lisis oleh antibodi dan komplemen 2. Opsonisasi melalui antibodi dan komplemen . 3. Hilangnya adhesi oleh antibodi B. Mekanisme selular 1. Destruksi oleh Sel Tc 2. ADCC 3. Destruksi oleh tnakrofag yang diaktifkan 4. Destruksi oleh sel NK

20 Peranan antibodi pada imunitas tumor
Meskipun pada tumor, imunitas selular lebih hanyak berperanan daripada imunitas humoral, tetapi tubuh membentuk juga antibodi terhadap antigen tumor. Antibodi tersebut ternyata dapat menghancurkan sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen, atau melalui sel efektor ADCC yang memiliki receptor Fc misalnya sel K dan makrofag (opsonisasi) atau dengan jalan mencegah adhesi sel tumor B. Peranan selular pada imunitas kanker Pada pemeriksaan patologi-anatomik tumor, sering ditemukan infiltrat sel-sel yang terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit sel plasma dan sel mastosit. Meskipun pada beberapa neoplasma, infiltrat sel mononuklear merupakan indikator untuk prognosis yang baik, tetapi pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis. Sistem imun yang nonspesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi scbelumnya. Efektor Sistem imun tcrscbut adalah sel Tc, fagosit mononuklear, polimorf, sel NK

21 III. Mengapa kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun
Kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun tubuh bila timbang­an faktor-faktor yang menunjang pertumbuhan tumor lebih berat dibanding dengan faktor-faktor yang menekan tumor Faktor genetik imunitas nonspesifik imunitas spesifik Produk tumor faktor genetik lindungan antigen penglepasan antigen modulasi antigen kinetik tumor disfungsi imun toleransi fungsi selempat toleransi sistemik faktor penyekat Destruksi tumor Gambar Faktor-faktor yang dapat meoyebabkan tumor luput dart pengawasan sistem Imun Pertumbuhan tumor

22 Faktor-faktor yang mempengaruhi luputnya tumor dari pengawasan sistem imun tubuh adalah sebagai berikut : Kinetik tumor (sneaking through) Sel tumor tersebut dapat menyelinap (sneak through) yang tidak diketahui tubuh dan barn diketahui bila tumor sudah berkembang lanjut dan di luar kemampuan sistem imun untuk menghancurkannya. B. Modulasi antigenik Antibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa menghilangkan determinan permukaan C. Masking antigen Molekul tertentu, seperti sialomucin, yang sering diikat permukaan sel tumor dapat menutupi antigen clan mencegah ikatan dengan limfosit. Sialomucin tersebut dapat dihancurkan oleh neuraminidase V. cholerae. D. Shedding antigen/penglepasan antigen Antigen tumor yang dilepas dan larut dalam sirkulasi, dapat mengganggu fungsi sel T dengan mengambil tempat pada reseptor antigen. Hal itu dapat pula terjadi dengan kompleks imun antigen antibodi.

23 E. Toleransi Virus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya, tetapi bayi tikus yang disusuinya toleran terhadap tumor tersebut. Infeksi ko­ngenital oleh virus yang terjadi pada tikus-tikus tersebut akan menimbulkan toleransi terhadap virus tersebut dan virus sejenis. F. Limfosit yang terperangkap Limfosit spesifik terhadap tumor dapat terperangkap di dalam kelenjar limfe. Antigen tumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe yang letaknya berdekatan dengan lokasi tumor, dapat menjadi toleran terhadap limfosit selempat, tetapi tidak terhadap limfosit kelenjar limfe yang letak­nya jauh dari tumor. G. Faktor genetik Kegagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh karena faktor genetik. H. Faktor penyekat

24 SELESAI