METABOLISME PORFIRIN DAN SINTESIS HEME Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

Presentasi berjudul: "METABOLISME PORFIRIN DAN SINTESIS HEME Ema Qurnianingsih, dr., M.Si"— Transcript presentasi:

1 METABOLISME PORFIRIN DAN SINTESIS HEME Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

2 Pendahuluan Suatu senyawa siklik  dibentuk oleh 4 cincin pirol (pyrole) yang dihubungkan melalui jembatan methyne (=HC-) Memiliki ion logam yang terikat pada atom nitrogen pada cincin pirol Mis. Porfirin yang mengandung besi  heme (pada hemoglobin)

3 SINTESIS HEME Terjadi di banyak sel yang memiliki mitokondria, terutama : sel2 prekursor eritroid di sumsum tulang (kec. Eritrosit matur  tdk punya mitokondria) : 85 % Liver

4 Tahapan reaksi : Reaksi kondensasi antara suksinil Ko-A dan glisin
 (α-amino-ß-ketoadipat)  dekarboksilasi  α- aminolevulinat (ALA) Suksinil ko-A berasal dari siklus asam sitrat Memerlukan piridoksal fosfat  mengaktifkan glisin Enzim : ALA sintase

5 Reaksi kondensasi 2 molekul ALA  porfobilinogen
Enzim : ALA dehidratase Lokasi : sitosol Enzim ALA dehidratase sensitif terhadap timbal  inhibitor

6 Reaksi kondensasi 4 molekul porfobilinogen (PBG)  hidroxymethylbilane (HMB)
Kondensasi dengan pola kepala berikatan dengan ekor  linear tetrapyrole : hydroxymethylbilane Enzim : uroporfirinogen I sintase = PBG deaminase = HMB sintase HMB  siklik Spontan  uroporfirinogen I Dikatalisis enzim uroporfirinogen III sintase  uroporfirinogen III (dalam kondisi normal mayoritas)

7 Dekarboksilasi uroporfirinogen  koproporfirinogen
Enzim : uroporfirinogen dekarboksilase Dapat merubah uroporfirinogen I dan III Koproporfirinogen III  masuk mitokondria Perubahan koproporfirinogen III  protoporfirinogen III Enzim : koproporfirinogen oksidase (hanya beraksi pada koproporfirinogen tipe III) Proses : dekarboksilasi dan oksidasi

8 Perubahan protoporfirinogen III protoporfirin III
Enzim : protoporfirinogen III oksidase Inkorporasi ion besi pada protoporfirinogen III  Heme Enzim : ferrochelatase (heme sintase)

9 Biosintesis Heme (lanjutan)

10 Lokasi enzim biosintesis Heme :
ALA sintase, koproporfirinogen oksidase, protoporfirinogen oksidase, ferrochelatase  MITOKONDRIA ALA dehidratase, uroporfirinogen I sintase, uroporfirinogen III sintase, uroporfirinogen dekarboksilase  sitosol Porfirinogen  tdak berwarna Porfirin  berwarna

11 ALA sintase (ALAS) : Jenis ; Regulasi sintesis ALAS1 di liver :
ALAS2  eritroid Regulasi sintesis ALAS1 di liver : Meningkat (derepresi)  bila kadar heme turun Penurunan kadar heme dapat dipicu oleh senyawa kimia asing (xenobiotics) mis. Obat2an, bahan tambahan dalam makanan, polutan  o.k metabolismenya memerlukan sitokrom P450 (hemoprotein) Menurun (represi)  pemberian glukosa, hematin

12 PORFIRIA Suatu kelainan dikarenakan keabnormalan pada jalur biosintesis heme Genetik atau didapat Kelainan pada enzim biosintesis heme (kec. ALA sintase dan ALA dehidratase) Gejala : Nyeri perut Gejala neurologis Fotosensitif Lab : ALA, PBG di urin meningkat

13 Terapi : simtomatis Edukasi :
Menghindari obat2an yang menginduksi sitokrom P450 (mis. Barbiturat, griseofulvin) Menghindari berbagai xenobiotics lainnya Pemberian anti oksidan, mis. Beta karoten Pamakaian tabir surya

14 KATABOLISME HEME 1-2 x 108 eritrosit dipecah/jam
Degradasi eritrosit  hemoglobin  heme dan globin Globin  asam amino  sebagian besar digunakan kembali Heme  besi (digunakana kembali) dan porfirin (didegradasi)

15 Terutama di liver, limpa dan sumsum tulang
DEGRADASI PORFIRIN Terutama di liver, limpa dan sumsum tulang Enzim : kompleks enzim heme oksigenase Bilirubin yang terbentuk pada jaringan perifer dibawa ke liver melalui pembuluh darah dan terikat dengan albumin  metabolisme lebih lanjut Metabolisme bilirubin di liver, proses : Pengambilan bilirubin oleh sel parenkim liver Konjugasi bilirubin dengan glukoronat di retikulum endoplasma Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu

16

17 Konjugasi bilirubin di liver :
Bilirubin yang belum terkonjugasi  relatif tidak larut dalam plasma  terikat dengan albumin  meningkatkan kelarutan Kadar bilirubin >>  terikat secara ‘longgar’ dengan albumin  lepas  jaringan Konjugasi bilirubin di liver : Enzim : glucuronosyltransferase Menggunakan UDP-glucuronic acid sebagai donor glucuronosyl  bilirubin diglucuronide Proses ini dapat diinduksi oleh fenobarbital

18 Sekresi bilirubin terkonjugasi merupakan transport aktif  empedu
Melibatkan protein transpor : MRP-2, MOAT Dapat diinduksi oleh fenobarbital Bilirubin terkonjugasi  ileum & usus besar  pelepasan glukoronat oleh enzim spesifik bakteri usus (ß-glucuronidase)  reduksi pigmen oleh bakteri usus  urobillinogen  sebagian besar dioksidasi oleh bakteri usus ( urobilin  berwarna), sebagian kecil diserap dan dire-ekskresikan ke liver (enterohepatic urobilinogen cycle)

19 HIPERBILIRUBINEMIA Peningkatan kadar bilirubin dalam darah Penyebab :
Produksi bilirubin >> : anemia hemolitik, neonatal “physiologic jaundice”, sindroma Crigler-Najjar  pre hepatik Kerusakan liver : oleh karena zat toksik/infeksi virus, mis. Chloroform, CCl4, virus hepatitis, sirosis, dll  hepatik Obstruksi saluran empedu  post hepatik No. 1 dan 2  bilirubin tak terkonjugasi >> No. 3  bilirubin terkonjugasi >> Gejala : jaundice / ikterus

20 Dalam keadaan normal : urobilinogen hampir tidak dijumpai di urin
Bilirubin tak terkonjugasi (larut lemak)  dapat melewati blood brain barrier  otak ensefalopati (Kernicterus) Bilirubin terkonjugasi (larut air)  >>  kadar di urin >> Bila ada obstruksi saluran empedu  bilirubin tidak dapat dikeluarkan ke saluran cerna  feses pucat

21 Skema Proses Katabolisme Bilirubin Beserta Beberapa Penyebab Jaundice

22 Terima Kasih