Toksikologi Industri dan Risk Assessment

Presentasi berjudul: "Toksikologi Industri dan Risk Assessment"— Transcript presentasi:

1 Toksikologi Industri dan Risk Assessment
Oleh : Abdul Rohim Tualeka

2 Penyimpanan POKOK2 BAHASAN TI Gambar 1.2 PERJALANAN TOKSIN SAMPAI EFEK FASE I FASE II FASE III ZAT AKTIF PENGGU ABSORPSI Siap mem Beri Efek NAAN Biologi FASE EKSPOSISI FASE TOKSOKINETIK FASE TOKSODINAMIK ( PAPARAN ) ZAT AK TIF/ TOKSIN ABSORPSI, DISTRIBUSI, EKSRESI INTERAKSI TOKSIN DG RESEPTOR (SEL,ENZIM, TRNSPOR O2, DNA/RNA,DLL.) EFEK Pada Sel, enzim., Transpor O2, DNA/RNA,DLL Biotrans formasi Efek lokal

3 Di apotik, toko obat ataupun rumah makan sering diperkenalkan obat detox, herbal untuk detox, makanan detox. Kerjanya berdasarkan prinsif biotransformasi.

4 Bab BIOTRANSFORMASI TOKSIN Biotransformasi atau metabolisme didefinisikan sebagai perubahan xenobiotik/toksin yang dikatalisa oleh suatu enzim tertentu dalam makhluk hidup. Tujuannya yaitu dengan merubah toksin bersifat non polar menjadi bersifat polar dan kemudian dirubah menjadi bersifat hidrofil sehingga dapat dieksresikan keluar dari tubuh.

5 A.BIOTRANSFORMASI TOKSIN SENYAWA ORGANIK
Non Polar Polar Hidrofil ( Lihat gambar diagram alir botransformasi toksikan ) Non Polar : meliputi bahan kimia lipofil dan lipofil sangat stabil ( memiliki gugus fungsional –CH ). Misal CH4 (metana) Lipofil : mudah larut dalam lemak : CH4 (metana), C2H4 ( etena ), C6H6 ( benzena ) Lipofil sangat stabil : lipofil yang sulit diuraikan/didegradasi : terjadi penimbunan di jaringan lemak ( benzopirin, DDT, PCB atau poli clor bipenil ) Reaksi Fasa II Reaksi Fasa I Oksidasi,Reduksi,Hidrolisis Konjugasi Etena

6 Polar : senyawa yang mudah larut dalam pelarut polar ,memiliki gugus fungsional –COH, -NH2, -SH, -SO2NH2 contohnya metanol, etandiol, fenol Hidrofil : mudah larut dalam air Contoh : ester fenosulfat, asam hipurat

7 Contoh Reaksi biotransformasi dari fasa I sampai fasa II menghasilkan larutan yang mudah dieksresikan lewat urin Oksidasi Konjugasi dg H2SO4

8 Contoh Reaksi biotransformasi dari fasa I sampai fasa II menghasilkan larutan yang mudah dieksresikan lewat urin Oksidasi Konjugasi dg H2SO4 Organ penting dalam proses biotransformasi Hati ( tinggi) Paru, ginjal, usus (sedang) Jaringan lain (rendah)

9 Contoh Reaksi biotransformasi dari fasa I sampai fasa II menghasilkan larutan yang mudah dieksresikan lewat urin Oksidasi Konjugasi dg H2SO4 Organ penting dalam proses biotransformasi Hati ( tinggi) Paru, ginjal, usus (sedang) Jaringan lain (rendah)

10 Faktor-2 yang mempengaruhi biotransformasi toksin dalam tubuh laki-laki ( L), perempuan ( P ) dan wanita hamil Parameter Perbedaan fisiologi Dampak toksikokinetik Metabolik hati BMR L>P>W.hamil Metabolisme meningkat dg fluktuatif) meningkatnya BMR Protein plasma L,P>W.hamil Metabolisme toksin hidrofil meningkat dengan meningkatnya protein plasma Ket : BMR = basal metabolic rate (energi yg diperlukan untuk memelihara kegiatan tubuh minimal ( dalam keadaan istirahat sempurna) ( Sumber : DHAE,camberra,2002)

11 Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap laju pengeluaran toksin dari dalam tubuh
Toksin Tanpa biotranformasi dengan biotransformasi Ethanol 4 minggu 10 ml/hr Phenobarbital 5 bulan 8 jam DDT tidak terbatas hari sampai minggu Organ penting dalam proses biotransformasi Hati ( tinggi) Paru, ginjal, usus (sedang) Jaringan lain (rendah) Kepekaan individu Variasi individu sampai berbeda kali: Genetik, gender, umur, status nutrisi, kondisi kesehatan, pengalaman terpapar

12 Hati Manusia Gambar 6.1 : hati manusia dan retikulum endoplasma serta lisosom dalam sel hati tempat biotransformasi toksin Sumber : Wikipedia, 2008

13 Dalam berbagai referensi disebutkan bahwa toksin yang mengalami biotransformasi adalah toksin yang melewati saluran pencernaan, karena setelah melewati lambung, ke usus halus kemudian ke hati untuk didetoktifikasi ( dibiotransformasi ). Sedangkan toksin yang melewati saluran nafas ( alveoli ) dan kulit langsung diedarkan lewat darah ke organ-organ lain di seluruh tubuh, tidak melewati proses biotransformasi di hati terlebih dauhulu.

14 Dengan demikian, toksin yang diserap lewat saluran nafas dan kulit lebih berbahaya dibandingkan dengan toksin yang melewati saluran pencernaan ( yakni melalui lambung, usus halus dan kemudian ke hati). Dalam proses biotransformasi terjadi 2 kemungkinan : 1. DETOKTIFIKASI/BIOINAKTIVASI : HILANG SIFAT RACUN TOKSIKAN ( Dari non polar/lipofilik ke polar ke hidrofil ) 2. BIOAKTIVASI : LEBIH RACUN DARI SENYAWANYA ( Dari non polar/lipofilik ke produk antara pengalkilasi yg elektrofilik dan terjadi pengikatan kovalen pd jaringan antara lain menyebabkan tumor dan kanker )

15 MEKANISME BIOTRANSFORMASI MELIPUTI 2 REAKSI : REAKSI FASA I DAN REAKSI FASA II 1. REAKSI FASA I ATAU REAKSI FUNGSIONALISASI/ MEMASUKKAN GUGUS FUNGSIONAL YG SESUAI ( a.l : OH, COOH, NH2 DAN SH ) KE DLM TOKSIN SHG MENGUBAH TOKSIN NON POLAR MENJADI BENTUK YG LEBIH POLAR HAL INI DPT DICAPAI DG : a. SECARA LANGSUNG MEMASUKKAN GUGUS FUNGSIONAL, MISAL : HIDROKSILASI SENYAWA AROMATIK DAN ALIFATIK REAKSI FASA II ATAU REAKSI KONYUGASI

16 Sumber : Arien,J.E, Toksikologi Umum,1986
Gambar Biotransformasi toksikan Sumber : Arien,J.E, Toksikologi Umum,1986

17 Contoh : 1) Oksidasi benzena ( gol
Contoh : ) Oksidasi benzena ( gol.aromatik) menjadi fenol Benzena Fenol ) Oksidasi etena (gol.alifatik) menjadi etandiol Etene Etandiol

18 b. Memodifikasi Gugus-2 Fungsional yang ada dalam struktur molekul : ) Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus fungsional amina 2) Dealkilasi oksidatif dari atom N,O,S menghasilkan gugus-gugus NH2, OH dan SH R-S-CH3 + O R-SH (alkil metil sulfur) (Sulfihidril R-O-CH3 + O ROH (eter) (alkohol)

19 MACAM-MACAM REAKSI FASA 1: 1
MACAM-MACAM REAKSI FASA 1: REAKSI OKSIDASI TOKSIN YG DIOKSIDASI : MISAL METANA, BENZENA, ETENA REAKSI BERJALAN LEBIH CEPAT. BILA TDK CEPAT DIOKSIDASI AKAN DI KONYUGASI ENZIM KATALIS : SITOKROM P TEMPAT : RETIKULUM ENDOPLASMA

20 Gambar :Sitokrom P 450 untuk oksidator

21 Contoh-2 Reaksi Oksidasi a
Contoh-2 Reaksi Oksidasi a. Alifatik/aromatik membentuk alkohol (-OH) Contoh : 1) Oksidasi Alifatik a) Oksidasi metana menjadi metanol CH4 + O CH3OH Metana Metanol b) Oksidasi etena menjadi etanadiol Etena etanadiol

22 2) Oksidasi Aromatik a) Oksidasi benzena menjadi fenol Benzena Fenol

23 b) Oksidasi benzoapirin
Karena terdapat epoksid menyebabkan bersifat bioaktivasi

24 3). Oksidasi amin a) Oksidasi Amin primer menjadi keton b) Oksidasi amina sekunder menjadi hidroksilamin

25 c) Oksidasi Amin tersier menjadi nitroso

26 2. REAKSI REDUKSI JARANG TERJADI
2. REAKSI REDUKSI JARANG TERJADI. TERJADI PD SENYAWA AMINA, AZO, KETON, ALDEHID YG TAHAN OKSIDASI ENZIM KATALIS : ENZIM REDUKTASE TEMPAT : RETIKULUM ENDOPLASMA CONTOH a. Redukisi nitrobenzena menjadi anilin

27 b. Reduksi Aldehid menjadi alkohol primer Etanal Etanol c
b. Reduksi Aldehid menjadi alkohol primer Etanal Etanol c. Reduksi Keton menjadi aldehid Dimetil Keton propanal

28 3. REAKSI HIDROLISIS MOLEKUL YG DIHIDROLISIS ANTARA LAIN GOLONGAN ESTER. MOLEKUL INI AKAN PECAH MENJADI 2 MOLEKUL KARENA PENGAMBILAN MOLEKUL AIR ENZIM KATALIS : ENZIM ESTERASE,AMIDASE TEMPAT : SITOPLASMA CONTOH Etil metanoat As.Etanoat Metanol + H2O

29 2. REAKSI FASA II ( REAKSI KONYUGASI ) REAKSI INI MELIBATKAN BEBERAPA JENIS METABOLIT ENDOGIN (BERUPA ENZIM YG ADA DLM TUBUH ) DI RETIKULUM ENDOPLASMA Reaksi Enzim Gugus Fungsional Glucuronida UDP glucuronyltransferase -OH, -COOH, NH2, -SH Sulfasi Sulfotransefrase NH2, -SO2NH2, OH Metilasi Metiltransferasi OH, -NH2 Asetilasi Asetiltransferase NH2,-SO2NH2,-OH Konjugasi asam amino COOH ( glisin ) Konjugas glutation Glutation transferase Epoksid Konjugasi asam lemak OH

30 1) GLUKURONAT, GLISIN DAN ASAM SULFAT HASIL REAKSI KONYUGASI BERUPA TOKSIN BERSIFAT HIDROFIL,TIDAK TOKSIK DAN BISA DIEKRESIKAN LEWAT GINJAL/EMPEDU. ( Prinsif : H dan OH menjadi H2O ) a. 4 senyawa membentuk konyugasi dg glukuronat Yaitu alkohol alifatik/aromatik, asam-asam karboksilat, senyawa sulfihidril, senyawa amin

31 b. 3 senyawa yang membentuk konyugasi dg asam sulfat yaitu fenol, alkohol alifatik, amin aromatik Contoh : c. 3 senyawa yg membentuk konyugasi dg glisin Yaitu asam karboksilat aromatik, asam aril asetat, asam akrilat

32 d. GLUTATION/ ASAM MERKAPTURAT(GSH) BERPERAN PENTING PADA PROSES DETOKTIFIKASI SENYAWA ELEKTROFILIK REAKTIF YG DAPAT MENYEBABKAN KERUSAKAN JARINGAN, KARSINOGENIK, MUTAGENIK DAN TERATOGENIK. KARENA MEMBENTUK IKATAN KOVALEN DG GUGUS GUGUS NEOFILIK YG TDP PD PROTEIN DAN ASAM NUKLEAT SEL. GSH TERDAPAT PADA USUS, GINJAL, JARINGAN LAIN, TERUTAMA HATI, MENGANDUNG GUGUS NUKLEOFIL SULFIHIDRIL (SH) YG DPT BEREAKSI DG SENYAWA ELEKTROFILIK REAKTIF SHG DPT MELINDUNGI JARINGAN SEL YG PENTING.

33 Keunikan dari GSH adalah terdapat atom S yang memiliki sifat keelektonegatifan tinggi ( kelebihan elektron, δ- ) yang mampu berikatan dengan atom elektropositif ( kekurangan elektron, δ+) dari senyawa karsinogenesis kimia. Banyak senyawa alifatik, arilalkil halida, sulfat, sulfonat, nitrat dan organoposfat mempunyai atom C yang kekurangan elektron shg dapat bereaksi dg glutation melalui pemindahan nukleofil membentuk konjugat glutation. Contoh : δ- δ δ δ- G S H + R-CH2-X RCH2-SG + HX Contoh lengkap fase reaksi senyawa karsinogen : Antrasena + O2(bioaktivasi) ---- Epoksid antrasena ( Fasa I ) Epoksid antrasena + GSH Asam I-naftilmekapturat (Fasa II) ( mudah dieksresi lewat urin )

34 Keunikan dari GSH adalah terdapat atom S yang memiliki sifat keelektonegatifan tinggi ( kelebihan elektron, δ- ) yang mampu berikatan dengan atom elektropositif ( kekurangan elektron, δ+) dari senyawa karsinogenesis kimia. Banyak senyawa alifatik, arilalkil halida, sulfat, sulfonat, nitrat dan organoposfat mempunyai atom C yang kekurangan elektron shg dapat bereaksi dg glutation melalui pemindahan nukleofil membentuk konjugat glutation. Contoh : δ- δ δ δ- G S H + R-CH2-X RCH2-SG + HX Contoh lengkap fase reaksi senyawa karsinogen : Antrasena + O2(bioaktivasi) ---- Epoksid antrasena ( Fasa I ) Epoksid antrasena + GSH Asam I-naftilmekapturat (Fasa II) ( mudah dieksresi lewat urin )

35 PROSES BIOTRANSFORMASI PROSES BIOTRANSFORMASI SUATU TOKSIN TERGANTUNG SIFAT KIMIA TOKSINNYA 1. TOKSIN HIDROFIL CONTOH : ESTER FENOSULFAT DAN ASAM HIPURAT LANGSUNG DIEKSRESIKAN LEWAT EMPEDU DAN DIKELUARKAN LEWAT TINJA, URIN 2. TOKSIN POLAR Contoh : C6H5OH (FENOL), C6H5COOH (ASAM BENZOAT) LANGSUNG MENGALAMI FASE II (KONJUGASI) DAN BERSIFAT HIDROFILIK DAN DIEKSRESIKAN LEWAT EMPEDU DAN NGINJAL SERTA DIKELUARKAN LEWAT URIN ATAU TINJA.

36 PROSES BIOTRAMSFORMASI 3
PROSES BIOTRAMSFORMASI TOKSIN LIPOFILIK CONTOH : C6H6 ( BENZENA ), METANA (CH4),ETENA (C2H2) AKAN MENGALAMI REAKSI FASE I YAITU OKISIDASI, REDUKSI ATAU HIDROLISIS TERDAPAT 2 KEMUNGKINAN : a. MENGHASILKAN SENYAWA YG LEBIH TOKSIK ( TERJADI BIOAKTIVASI ) DAN MENJADI PRODUK PERANTARA PENGALKILASI YG ELEKTROFILIK DAN TERJADI PENGIKATAN KOVALEN PD JARINGAN Contoh : Oksidasi benzena menjadi fenol Pd.Reaksi Fasa I Etena Epoksid etena (Karsinogen)

37 b. MENGHASILKAN SENYAWA YG SEMAKIN KURANG TOKSIK DAN AKAN MENGALAMI FASE II YAITU KONYUGASI CONTOH : BENZENA Benzena

38 4. TOKSIN LIPOFILIK STABIL CONTOH : BENZOAPIRIN, TEL, DDT, DIOXIN, JELAGA, TER BATUBARA AKAN TERJADI PENIMBUNAN DI JARINGAN LEMAK. AKAN MENGALAMI REAKSI FASE I YAITU OKISIDASI, REDUKSI ATAU HIDROLISIS TERDAPAT 2 KEMUNGKINAN : MENGHASILKAN SENYAWA YG LEBIH TOKSIK ( TERJADI BIOAKTIVASI ) DAN MENJADI PRODUK PERANTARA PENGALKILASI YG ELEKTROFILIK DAN TERJADI PENGIKATAN KOVALEN PD JARINGAN CONTOH : OKSIDASI BENZOAPIRIN OLEH ENZIM ASETIL HIDROKARBON HIDROKSALASE

39 Karena terdapat epoksid bersifat bioaktivasi
Oksidasi Benzoapirin Karena terdapat epoksid bersifat bioaktivasi

40 2. MENGHASILKAN SENYAWA YG SEMAKIN KURANG TOKSIK DAN AKAN MENGALAMI FASE II YAITU KONYUGASI Contoh :

41 2) EPOKSID BENZOPIRIN (Disebut DNA adduct)

42 Tambahan : Ikatan di atas merupakan ikatan kovalen
Tambahan : Ikatan di atas merupakan ikatan kovalen. Kekuatan ikatannya terbesar diantara ikatan-2 lain, 4-14 kali kekuatan ikatan ion. Daftar kekuatan ikatan-ikatan sbb: Tipe ikatan Kekuatan ikatan (Kkal/mol) Kovalen – 140 Ion Hidrogen

43 (Senyawa pengalkilasi)
5. SENYAWA PENGALKILASI CONTOH : EPOKSID ETILENA, EPOKSID BENZOPIRIN MERUPAKAN SENYAWA PENGALKILASI YG LEKTROFOILIK (KEKURANGAN ELEKTRON). AKAN TERJADI PENGIKATAN KOVALEN PD JARINGAN. SEHINGGA MENYEBABKAN REAKSI ANTARA ARN/ADN DENGAN SENYAWA PENGALKILASI MENYEBABKAN TUMBUHNYA SEL ABNORMAL CONTOH : ) EPOKSID ETILENA ( MERUPAKAN ALKILATING AGEN YANG AKAN BERIKATAN DENGAN ATOM N DARI DNA DAN DAN DISEBUT DNA ADDUCT) (Oksidasi) Etilena Epoksid etilena (Senyawa pengalkilasi) (Disebut DNA adduct)

44 Waktu-waktu detoktifikasi tubuh
Malam hari jam – 23,00: adalah pembuangan zat- zat tidak berguna/beracun (de-toxin) dibagian sistem antibodi (kelenjar getah bening). Selama durasi waktu ini seharusnya dilalui dengan suasana tenang atau mendengarkan musik. Bila saat itu seorang masih dalam kondisi yang tidak santai seperti misalnya mencuci piring atau mengawasi anak belajar, hal ini dapat berdampak negatif bagi kesehatan. Malam hari pk – : saat proses de-toxin di bagian hati, harus berlangsung dalam kondisi tidur pulas. Pukul : proses de-toxin di bagian empedu, juga berlangsung dalam kondisi tidur. Pukul : de-toxin di bagian paru-paru. Sebab itu akan terjadi batuk yang hebat bagi penderita batuk selama durasi waktu ini. Karena proses pembersihan (de-toxin) telah mencapai saluran pernafasan, maka tak perlu minum obat batuk agar supaya tidak merintangi proses pembuangan kotoran. Pukul : de-toxin di bagian usus besar, harus buang air di kamar kecil. Pukul : waktu penyerapan gizi makanan bagi usus kecil, harus makan pagi. Bagi orang yang sakit sebaiknya makan lebih pagi yaitu sebelum pk 6:30. Makan pagi sebelum pk 7:30 sangat baik bagi mereka yang ingin menjaga kesehatannya. Bagi mereka yang tidak makan pagi harap merubah kebiasaannya ini, bahkan masih lebih baik terlambat makan pagi hingga pk 9-10 daripada tidak makan sama sekali. Tidur terlalu malam dan bangun terlalu siang akan mengacaukan proses pembuangan zat-zat tidak berguna. Selain itu,dari tengah malam hingga pukul 4 dini hari adalah waktu bagi sumsum tulang belakang untuk memproduksi darah. Sebab itu, tidurlah yang nyenyak dan jangan terlalu sering begadang. (Sumber :

45 BAB TOKSODINAMIK SEBELUM TERJADI EFEK TOKSIN PD TUBUH, AKAN TERJADI TERLEBIH DAHULU FASE TOKSODINAMIK YAKNI INTERAKSI ANTARA TOKSIN DENGAN RESEPTOR PADATUBUH. INTERAKSI INI MELIPUTI : A. INTERAKSI DG FUNGSI UMUM SEL B. INTERAKSI DG SISTEM ENZIM C. INHIBISI PADA TRANSPOR OKSIGEN D. GANGGUAN PD SINTESA DNA DAN RNA

46 A. INTERAKSI DG FUNGSI UMUM SEL TOKSIN NON POLAR AKAN BERINTERAKSI DG MEMBRAN SEL SEPERTI BENZENA ATAU KOMPONEN MINYAK BUMI LAIN TERUTAMA TURUNAN ZAT YG TERHALOGENASI. TOKSIN LAIN YG MEMPUNYAI EFEK NARKOSE YG JUGA BERSIFAT LIPOFILIK JUGA AKAN BERINTERAKSI DG SEL SEPERTI ETER, SIKLOPROPANA DAN HALOTAN TOKSIN POLAR DAN BERSIFAT HIDROFIL SEPERTI SO2, H2S, NH3 BERINTERAKSI DG SEL TERMASUK GOLONGAN IRITAN. TOKSIN INI LARUT DLM AIR, DI NASOFARING LARUT DLM LENDIR SHG BERINTERAKSI DG MEMBRAN SEL NASOFARING MENYEBABKAN IRITASI PADA SEL DI NASOFARING.

47 Gambar Fagositosis dan pinositosis
TOKSIN BERUPA DEBU SEPERTI DEBU SILIKA, ASBES, COBALT, BARIUM AKAN BERINTERAKSI DENGAN MEMBRAN SEL PARU YG DIAWALI DENGAN PAGOSITOSIS SECARA PINOSITOSIS/MEMAKAN/MENGGERUS (PARTIKEL PADATAN) DAN ENDOSITOSIS/ MEMINUM (PARTIKEL CAIR) PAGOSITOSIS MERUPAKAN PROSES KERJA DARI SEL MAKROFAG. Gambar Fagositosis dan pinositosis

48 B. INTERAKSI DG SISTEM ENZIM ENZIM SANGAT BERPERAN DLM PROSES BIOKIMIA DALAM TUBUH. KEBANYAKAN TOKSIN BERINTERAKSI DENGAN ENZIM DENGAN CARA : 1. INHIBISI (PENGHAMBATAN) ENZIM TAK BOLAK BALIK ( IRREVERSIBLE/ TAK TERPULIHKAN) (Non Polar) INHIBISI ENZIM ASETILKOLINAESTERASE OLEH ORGANOPOSFAT KARENA ADA IKATAN KOVALEN (IKATANNYA KUAT ) ANTARA KEDUANYA SEHINGGA ORGANOPOSFAT SULIT LEPAS DARI IKATANNYA DENGAN ENZIM TERSEBUT.

49 Pengikatan secara Irreverseibel Bila toksin masuk ke dalam suatu jaringan maka toksin tersebut akan terikat kuat dan sulit lepas sehingga memberikan dampak besar pada jaringan. Contoh inhibisi insektisida malathion, jenis organofisfat terhadap enzim asetilkolinesterase yang berikatan kovalen dengan organoposfat. Oleh karena itu asetikolin tidak dapat dihidrolisis sehingga impuls saraf dari satu sel ke sel yang lain atau ke efektor terganggu.

50 2. INHIBISI SECARA BOLAK-BALIK (REVERSIBLE /TERPULIHKAN) Polar TERJADI IKATAN NON KOVALEN (IKATAN YG LEMAH ) ANTARA LOGAM DENGAN ENZIM SEHINGGA LOGAM BISA KELUAR DARI ENZIM LOGAM BERAT SEPERTI Hg, As, Pb MERUPAKAN INHIBITOR ENZIM.

51 Reversibel/ bolak-balik ( dapat terpulihkan) Bila toksin masuk ke dalam jaringan maka toksin itu bisa lepas kembali karena ikatan yang lemah antara toksin dengan jaringan.Ikatan ini banyak terjadi dalam tubuh Misal Efek terhadap enzim dapat terjadi karena logam berat seperti air Hg, Pb,As dimana terjadi ikatan kovalen antara logam tadi dengan gugus SH pada enzim, sehingga enzim tidak dapat berfungsi. Contoh lain, pengikatan Pb oleh albumin (pada protein plasma darah) Pb dapat lepas kembali sehingga kadar Pb di dalam protein plasma darah semakin menurun dan di luar protein plasma darah semakin meningkat. Contoh : Reaksi antara Arsen trivalen dengan protein dan enzim yang mengandung sulfihidril

52 3.INHIBISI PENGHANTARAN ELEKTRON DALAM RANTAI PERNAFASAN HCN DAN H2S BERIKATAN DENGAN BESI (Fe3+) PADA ENZIM SITOKROM OKSIDASE ( FERI SITOKROM P-450 ) MAKA FUNGSI REDOKSNYA HILANG SEHINGGA MENGHAMBAT TRANSPOR ELEKTRON DAN PERNAFASAN AEROB. KEMATIAN DAPAT TERJADI KARENA DOSIS ORAL CN MENCAPAI 100 MG. KEMATIAN DISEBABKAN BERHENTINYA SISTEM PERNAFASAN PUSAT DALAM WAKTU TIDAK LEBIH DARI 1 JAM. KHUSUS H2S AKAN TERJADI IRITASI PADA PARU SEHINGGA TERJADI EDEMA/PNEUMONIA PARU-PARU ( ALVEOLI TERISI AIR ). ENZIM SITOKROM P-450 BERPERAN PADA BIOTRANSFORMASI UNTUK OKSIDASI BANYAK TOKSIN DALAM TUBUH. (SISWANDONO,dkk.,2006)

53 C. INHIBISI PADA TRANSPOR OKSIGEN KARENA GANGGUAN Hb 1
C. INHIBISI PADA TRANSPOR OKSIGEN KARENA GANGGUAN Hb IKATAN ANTARA Hb DAN CO IKATAN CO DAN Hb LEBIH KUAT 210 DARI IKATAN Hb DENGAN O2. HAL INI DISEBABKAN ADANYA INHIBISI KOMPETITIF ATAU HAMBATAN BERSAING ( COTTON,1989) HAMBATAN BERSAING DISEBABKAN ADANYA MOLEKUL INHIBITOR ( CO ) YANG MIRIP DENGAN SUBSTRAT (02). PENGARUH INHIBITOR DAPAT DIHILANGKAN DENGAN CARA MENAMBAH SUBSTRAT DALAM KONSENTRASI BESAR. DENGAN DEMIKIAN, ORANG YANG KERACUNAN CO DAPAT DISEMBUHKAN DENGAN MENGHIIRUP O SEBANYAK MUNGKIN ATAU DIPINDAHKAN KE DAERAH YANG BERUDARA BERSIH.

54 IKATAN CO DAN Hb MEMBENTUK KOMPLEKS YG DISEBUT KARBOKSI HEMOGLOBIN. 2
IKATAN CO DAN Hb MEMBENTUK KOMPLEKS YG DISEBUT KARBOKSI HEMOGLOBIN IKATAN Hb DENGAN NITRIT, AMIN AROMATIK, SENYAWA NITROSO DAN KLORAT YANG BERSIFAT OKSIDATOR DAPAT MENGOKSIDASI Fe DALAM Hb DARI FERRO (Fe2+) MENJADI FERRI (Fe3+) YANG MENGUBAH WARNA Hb MENJADI COKLAT KEHIJAUAN SAMPAI KEHITAMAN DAN TIDAK MAMPU MENGANGKUT O2. KONDISI INI DISEBUT METHEMOGLOBIN.

55 D. GANGGUAN PADA SINTESA DNA DAN RNA GANGGUAN INI DISEBABKAN OLEH INTERAKSI DNA/RNA DENGAN SENYAWA PRODUK ANTARA PENGALKILASI YANG ELEKTROFILIK SEPERTI EPOKSID BENZOPIRIN , EPOKSID ETILENA, EPOKSID BENZENA, DLL MELIPUTI SAAT : PENGGANDAAN DNA SELAMA PEMBELAHAN SEL, TRANSKRIPSI INFORMASI DNA KE RNA, PENYAMPAIAN INFORMASI MELALUI RNA PADA SINTESA PROTEIN DISINI TERJADI IKATAN KOVALEN ANTARA GUGUS-2 DONOR ELEKTRON PADA ASAM AMINO DISINGKAT RNH-H DENGAN SENYAWA PENGALKILASI DISINGKT (C+) MENJADI IKATAN RNC-H YG MERUPAKAN INDIKASI ADANYA GANGGUAN TERHADAP SINTESA DNA/RNA.

56 (Senyawa pengalkilasi)
1) EPOKSID ETILENA DENGAN DNA ( MERUPAKAN ALKILATING AGEN YANG AKAN BERIKATAN DENGAN ATOM N DARI DNA DAN DAN DISEBUT DNA ADDUCT) (Oksidasi) Etilena Epoksid etilena (Senyawa pengalkilasi) Interaksi dengan DNA)

57 b. Interaksi benzo(a)pirin dengan DNA menuju terjadinya penyakit kanker

58 Sumber : Info@harunyahya.com
Inti Sel dan DNA Gambar 8.2 : Rantai DNA Gambar Inti sel Sumber : Sumber :

59 oleh senyawa karsinogen
Gambar 8.3 : reaksi senyawa karsinogen dengan DNA. Bintik merah adalah DNA yang di-adduct oleh senyawa karsinogen

60 Bab 9 EFEK TOKSIN PADA TUBUH A
Bab EFEK TOKSIN PADA TUBUH A. EFEK PADA FUNGSI UMUM SEL EFEK PADA ELEMEN SEL DAPAT TERJADI MULAI PADA PORTAL ENTRI SEPERTI KULIT, SELAPUT LENDIR, TENGGOROKAN, TRAKHEA, BRONKUS, MULIT, ESOFAGUS DAN MATA KONTAK SEDEMIKIAN DAPAT LANGSUNG ATAU PUN TIDAK LANGSUNG MENIMBULKAN EFEK RINGAN SEPERTI IRITASI KEMUDIAN SENSITASI SAMPAI PADA KERUSAKAN YANG HEBAT SEPERTI KEMATIAN SEL SERTA JARINGANNYA IRITASI PENYEBAB : SO2, NH3, NaOH, Fenol, H2SO4, HCOH, HCl, HCOOH, O3, NO2

61 2. PNEUMOKONIOSIS PENYEBAB : DEBU SILIKA, ASBES, BESI, ANTRASIT, COBALT, BAGGASE, BARIUM,DLL YG MENYEBABKAN TERJADINYA FIBROSIS/ JARINGAN IKAT KARENA RUSAKNYA SEL PARU DIAWALI PAGOSITOSIS DEBU OLEH MAKROFAG, DIIKUTI OLEH LISIS MAKROFAG SERTA KELUARNYA ENZIM DAN TERJADILAH PNEUMOKONIOSIS.

62 Gambar 9.1 Penyakit-penyakit kronis zaman modern

63 B. EFEK PADA SISTEM ENZIM 1
B. EFEK PADA SISTEM ENZIM TERHAMBATNYA KERJA ENZIM ASETILKOLINESTERASE DI SEL SARAF OLEH ORGANOPOSFAT DAN ORGANOCLOR MENYEBABKAN KERUSAKAN PADA SARAF TERHAMBATNYA KERJA ENZIM SITOKROM OKSIDASE DI SALURAN PERNAFASAN OLEH HCN DAN H2S. HCN MENYEBABKAN TERHENTINYA SISTEM PERNAFASAN PUSAT, H2S MENYEBABKAN EDEMA PD PARU TERHAMBATNYA KERJA ENZIM KARENA LOGAM BERAT. ANTARA LAIN : A. ENZIM YG MEMILIKI GUGUS SH OLEH LOGAM BERAT Hg, As,Pb B. ENZIM ASETALDEHIDROGENASE ( MERUBAH ASETALDEHID MENJADI ASAM ASETAT ) OLEH LOGAM Cu

64 C. EFEK PD TRANSPOR OKSIGEN SEL ATAU JARINGAN YANG KEKURANGAN OKSIGEN KARENA GANGGUAN PD Hb DISEBUT HIPOKSIA. DUA KONDISI DIMANA Hb TDK BERFUNGSI NORMAL : Hb YG TERIKAT PADA CO DISEBUT CARBOXYHEMEGLOBIN Hb YG TERIKAT PADA NITRIT, AROMATIK AMIN, SENYAWA NITROSO DAN KLORAT SENYAWA-2 TERSEBUT DAPAT MENGOKSIDASI Fe DALAM Hb DARI FERRO MENJADI FERRI SEHINGGA MENGUBAH WARNA Hb MENJADI COKLAT KEHIJAUAN SAMPAI KEHITAMAN, DISEBUT METHEMOGLOBIN.

65 D. EFEK PADA DNA/RNA ADANYA IKATAN KOVALEN ANTARA SENYAWA ELEKTROFILIK DENGAN ASAM-ASAM AMINO DARI DNA/RNA ( RNH-X ) MENYEBABKAN GANGGUAN TRANSFER INFORMASI GENETIK DAMPAKNYA,TERBENTUK PROTEIN TDK SAMA DENGAN INDUKNYA ( CETAKANNYA ). DAMPAK SELANJUTNYA TERJADI PERUBAHAN PD GEN YAKNI : JUMLAHNYA BERTAMBAH/ SEDIKIT, BENTUKNYA BERUBAH, TERJADI KELAINAN SUSUNAN ASAM/BASA, DISEBUT DG MUTASI

66 BILA TERJADI MUTASI PADA : SEL GENETIK AKAN TERJADI MUTAN SEL TUBUH AKAN TERJADI KANKER (PERTUMBUHAN SEL TERUS MENERUS DENGAN MEMANFAATKAN ENERGI TUBUH, PENURUNAN BERAT BADAN ) SEL EMBRIO AKAN TERJADI CACAT BAWAAN/ TERATOGENESA (KEGUGURAN, LAHIR MATI, LAHIR DENGAN BERAT BADAN RENDAH, KETERBELAKANGAN MENTAL )

67 (Senyawa pengalkilasi)
Contoh 1 : PROSES TERJADINYA PENYAKIT KANKER KARENA ETILENA EPOKSID ETILENA ( MERUPAKAN ALKILATING AGEN YANG AKAN BERIKATAN DENGAN ATOM N DARI DNA DAN DAN DISEBUT DNA ADDUCT) (Oksidasi) Etilena Epoksid etilena (Senyawa pengalkilasi) (penyakit kanker)

68 Contoh 2 : Penyakit kanker karena benzo(a)pirin

69 CHEMICAL ASSOCIATED WITH CANCER IN HUMANS (IARC)
LUNG : Asbestos, Vinyl chloride, CMME, BCME, Iron oxide (?), Arsenic (?) BRAIN : Vinyl chloride GASTROINTESTINAL TRACT : Asbestos Ethylene oxide (?) SKIN : Arsenic, PCBs (?), Soot, Tars,Mineral oils KIDNEY : Phenacetin (?) LIVER : Vinyl chloride, Arsenic, CCl4 Aflatoxins (?), Oxymetholone BLADDER : 4-Aminobiphenyl Auramine Magenta Benzidine Chlornaphazine 2-Naphthylamine Soot, Tars, Mineral oils Cyclophosmide (?) Phenacetin (?) BLOOD : Benzene Melphalan Chloroambucil Cyclophosphamide (?) Ethylene oxide (?) Thiotepa (?) Gambar Hubungan bahan kimia dengan dampak pada manusia

70 SPEKTRUM EFEK TOKSIK KLASIFIKASI MATERIAL TOKSIK :
Berdasarkan Fisiologi Korosif (Asam Nitrat, A. Perklorat dll) Iritan ( Amoniak, Formalin, HCl dll) Asfiksian ( Asetonitril, CO, Sianida dll ) Pembius ( Metilen Klorida, Metanol, Butanol, Etanol dll ) Karsinogen ( Asbestos, Krom dll )

71 Berdasarkan Target Organ
Hati ( Arsenic, Halothanedll ) Ginjal (Kadmium, Uranium dll) Paru ( Lung Cancer : Asbestos, Chromic Acid, Klorometileter dll Fibrotic Pneumokoniosis : Asbestos, Silika, Batubara/Coal) Sistem Syaraf Pusat ( Benzene, Toluen, Xylene, Aceton, Methyl Mercaptan dll ) Sistem Kardiovaskuler ( Pb, CO, CO2, Kadmium, Nitrogliserin dll ) Saluran Pernafasan ( Amonia, Klor, SO2, NO2, Ozon dll Sistem Reproduksi ( Eter, Kloroform, Merkuri dll ) Gambar 2.17 Anatomi Tubuh manusia Sumber : Wikipedia, 2008

72 INTERAKSI BAHAN KIMIA (INTERACTION OF CHEMICALS)
Efek aditif (an additive effect) Efek aditif adalah suatu keadaan dimana efek kombinasi dari dua zat kimia sama dengan jumlah dari masing-masing efek zat kimia (the sum of the effect of each agent given alone) (2+3=5). Sebagai contoh, bila dua macam insektisida (organofosfat) diberikan secara bersamaan, maka efek dari kedua insektisida ini terhadap cholinesterase sifatnya adalah aditif.

73 Efek Sinergik Suatu keadaan dimana efek gabungan dari dua zat kimia
adalah jauh lebih besar (much greater) dari jumlah masing-masing efek zat kimia (2+2=10). Contoh : baik karbon tetraklorida maupun etanol adalah toksik terhadap hati. Bila seseorang pekerja terpapar oleh kedua zat tersebut secara bersamaan, maka keadaan ini akan menimbulkan kerusakan hati yang jauh lebih parah bila dibandingkan dengan efek yang ditimbulkan oleh karbon tetraklorida atau etanol sendiri.

74 Potensiasi (Potentiation)
Suatu keadaan dimana suatu zat (A) tidak memiliki efek toksik terhadap organ atau sistem tertentu, tetapi bilamana zat ini ditambahkan pada zat kimia lain (B), maka keadaan ini akan menyebabkan zat B menjadi lebih toksik (0+2=10). Contoh : Isopropanol adalah tidak toksik terhadap hati, tetapi bila seseorang pekerja terpapar isopropanol dan karbon tetraklorida, maka efek gabungan dari kedua zat ini (terhadap hati) adalah jauh lebih besar dari efek karbon tetraklorida.

75 Antagonis (Antagonism)
Suatu keadaan dimana dua zat kimia bila diberikan secara bersamaan, maka zat kimia yang satu akan mempengaruhi aksi dari zat kimia yang lain (4+6=8; 4+(-4)=0; 4+0=1). Efek antagonis dari zat kimia sering merupakan efek yang diinginkan (desirable effects) dan juga merupakan dasar dari banyak antidotes. Mempunyai 4 tipe utama yaitu functional antagonism; chemical antagonism / inactivation; dispositional antagonism; receptor antagonism.

76 Functional Antagonism
Suatu keadaan dimana dua zat kimia saling mengimbangi (counterbalance) dengan menimbulkan efek yang berlawanan (opposite effects) pada beberapa fungsi fisiologik. Contoh : tekanan darah dapat menurun pada keracunan barbiturat, dan keadaan ini dapat diantagonisir secara efektif oleh vasopressor agent (Norepneprine atau metaraminol) yang diberikan melalui pembuluh darah balik (intravenous).

77 Chemical Antagonism/Inactivation
Suatu keadaan dimana suatu reaksi kimia terjadi antara dua persenyawaan dan menghasilkan produk yang kurang beracun (less toxic product). Contoh : Dimercaprol (BAL = British Anti Lewesite) akan mengikat beberapa ion logam seperti arsen, merkuri dan timah hitam dimana ikatan ini akan mengurangi toksisitas dari logam-logam tersebut. Demikian juga pada antitoksin yang digunakan untuk mengobati berbagai toksin dari binatang.

78 Dispositional Antagonism
Suatu keadaan dimana disposisi zat kimia (absorbsi, biotransformasi, distribusi atau ekskresi) diubah sedemikian rupa sehingga senyawa yang kurang toksik mencapai organ sasaran atau lamanya zat kimia tersebut berada di organ sasaran diperpendek. Contoh : Sirup IPECAC atau Charcoal (Norit) akan mencegah absorbsi zat racun yang masuk ke dalam tubuh, dan osmotic diuretic akan meningkatkan eksresi toxicant.

79 Receptor Antagonism Suatu keadaan dimana dua zat kimia yang mengadakan ikatan dengan reseptor yang sama dan menimbulkan efek yang kurang toksik bila diberikan secara bersamaan daripada efek masing-masing zat tersebut (4+6=8), atau bila suatu zat kimia menimbulkan efek yang berlawanan dengan zat kimia lain (0+4=1). Receptor antagonism sering pula disebut blockers, konsep ini digunakan untuk mengobati keracunan di rumah sakit..

80 EFEK ATAS DASAR ORGAN TARGET : 1
EFEK ATAS DASAR ORGAN TARGET : 1. TOKSIK THD HATI : HEPATOTOKSISITI DDT,AFLATOKSIN,ALILALKOHOL,CCL4,ARSEN 2. TOKSIK THD SISTEM SARAF:NEUROTOKSISITI DDT,HALOTAN,CCl4,TEL,CH3Hg 3. TOKSIK THD PARU-2 : PNEUMOTOKSISITI NO, SO2, UAP LOGAM (Cd, Ni,), CO, HCN,As, Pb). 4. TOKSIK THD GINJAL :NEFROTOKSISITI As, Cd, Bi, Cr, Pb, Hg 5. TOKSIK THD KULIT : DERMATOTOKSISITI Bi, Ni 6. TOKSIK THD SISTEM DARAH:HEMATOTOKSISITI TRINITROTOLUENA, Hg TOKSIN THD SISTEM REPRODUKSI: REPRODUKTIFTOTOKSISITI METIL KLORIDA, DINITROBENZENA TOKSIK THD MATA:OFTALMOTOKSISITI Hg, Ag.

81 EFEK ATAS DASAR GEJALA : 1
EFEK ATAS DASAR GEJALA : 1. FIBROSIS PERTUMBUHAN JARINGAN IKAT YG BERLEBIH PD TEMPAT YG TAK NORMAL:SiO2,Fe,ASBES,Co 2. DEMAM KARENA TERHIRUP UAP LOGAM :Mn,Zn,Sn,Cd. 3. ASFIKSIA DARAH DAN JARINGAN TUBUH KEKURANGAN OKSIGEN DAN TDK DPT MEMBUANG CO2 H2S, NH3, CH4, CO, CN 4. ALERGI KONDISI BADAN YG BEREAKSI BERLEBIH THD MATERI TTU. DEBU ORGANIK, DEBU ANORGANIK. 5. MUTAN, KANKER, TERATOMA: DDT, DIOKSIN. 6. KERACUNAN SISTEMIK KERACUNAN MENGENAI SELURUH BADAN Pb, Cd, Hg, Ti, TEL.

82 SPEKTRUM EFEK TOKSIK : 1. EFEK LOKAL DAN SISTEMIK A
SPEKTRUM EFEK TOKSIK : 1. EFEK LOKAL DAN SISTEMIK A. EFEK LOKAL MENYEBABKAN CEDERA PD TEMPAT BAHAN ITU. MENGGAMBARKAN KERUSAKAN PD SEL. B. EFEK SISTEMIK TERJADI SAAT TOKSIN DISERAP DAN TERSEBAR KE SELURUH TUBUH TOKSIN MEMPENGARUHI 1 ATAU BEBERAPA ORGAN SASARAN. ORGAN SASARAN METILMERKURI ADALAH SISTEM SARAF PUSAT, TETAPI KADAR MERKURI DI HATI DAN GINJAL LEBIH TINGGI. ORGAN SASARAN DDT ADALAH SISTEM SARAF PUSAT TETAPI DDT TERKUMPUL DI JARINGAN.

83 2. EFEK BERPULIH DAN NIRPULIH A
2. EFEK BERPULIH DAN NIRPULIH A. EFEK BERPULIH ( REVERSIBLE ) JIKA EFEK ITU DPT HILANG DG SENDIRINYA B. EFEK NIRPULIH ( IRREVERSIBLE) AKAN MENETAP ATAU JUSTRU BERTAMBAH PARAH SETELAH PAJANAN TOKSIKAN CONTOH : KARSINOMA, MUTASI, SIROSIS HATI, KERUSAKAN SARAF. 3. EFEK SEGERA DAN TERTUNDA A. EFEK SEGERA EFEK TIMBUL SETELAH 1 KALI PAJANAN CONTOH : KERACUNAN CN B. EFEK TERTUNDA TIMBUL BEBERAPA WAKTU STLH PAJANAN CONTOH : KARSINOGEN MUNCUL TH SETELAH PAJANAN