ELIMINASI OBAT Rezqi Handayni, M.P.H., Apt

METABOLISME OBAT Pengubahan obat yang sedemikian rupa hingga mudah diekskresi ginjal,dalam hal ini menjadikannya lebih hidrofil.

Pada umumnya obat dimetabolisme oleh enzim mikrosom di retikulum endoplasma sel hati. Pada proses metabolisme molekul obat dapat berubah sifat antara lain menjadi lebih polar. Metabolit yang lebih polar ini menjadi tidak larut dalam lemak sehingga mudah diekskresi melalui ginjal. Metabolit obat dapat lebih aktif dari obat asal (bioaktivasi), tidak atau berkurang aktif (detoksifikasi atau bio-inaktivasi) atau sama aktifitasnya.

Obat yang telah diserap oleh usus ke dalam sirkulasi, akan diangkut melalui sistem pembuluh porta (vena portae), yang merupakan suplai darah utama dari daerah lambung-usus ke hati. Dengan pemberian sublingual, transkutan, parenteral atau rektal, sistem porta ini dan hati dapat dihindari

Dalam hati, dan sebelumnya juga di saluran lambung- usus, seluruh atau sebagian obat mengalami perubahan kimiawi secara enzimatis dan pada umumnya, hasil perubahannnya (metabolit) menjadi tidak atau kurang aktif lagi. Proses ini juga disebut proses detoksifikasi atau bioinaktivasi (first pass effect). Ada juga obat yang khasiat farmakologinya justru diperkuat (bio-aktivasi). Oleh karena itu, reaksi metabolisme di hati dan beberapa organ lain, lebih tepat disebut: biotransformasi.

Contoh obat yang menjadi lebih aktif oleh biotransformasi: - kortison dan prednison: kortisol dan prednisolon fenasetin dan klorahidrat: parasetamol dan trikloretanol. •Metabolit dgn aktivitas yang sama - klorpromazin, efedrin dan banyak senyawa benzodiazepin

Reaksi transformasi Yaitu perombakan didalam hati terutama dilakukan oleh enzim-enzim mikrosomal. Enzim mikrosomal adalah salah satu elemen dari protoplasma sel dengan bentuk granul halus, terdapat di dalam mikrosom sel hati.

Sitokrom P450 adalah monooksigenase, yang setelah mengaktifkan oksigen molekuker (O2), memindahkan 1 atom oksigen ke substrat, dan 1 atom lagi direduksi menjadi air •dinamakan demikian krn menyerap cahaya maksimal pada panjang gelombang 450 nm. •Enzim ini dapat diinduksi oleh zat2x asing tertentu (induktor enzim), shg akan terbentuk lebih bannyak oleh zat2x asing ini.

2 reaksi dalam proses metabolisme obat

First pass effect 1.Reaksi perombakan - oksidasi : alkohol, aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi menjadi CO2 dan air. Sistem enzim oksidatif terpenting di dalam hati adlah cytochrom P 450, yang bertanggung jawab thd banyaknya reaksi perombakan oksidatif. - reduksi: mis. Kloralhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vit C menjadi dehidroaskorbat . - hidrolisa: molekul obat mengikat suatu molekul air dan pecah menjadi dua bagian mis. Penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase, dan asam karboamida oleh amidase

Second pass effect molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang terdapat didalam tubuh, sambil mengeluarkan air, misal: - asetilasi: asam cuka mengikat gugus amino yg tak dapat dioksidasi - sulfatasi: asam sulfat mengikat gugus OH fenolik menjadi ester. -glukuronidasi: asam glukuronat membentuk glukuronida dgn cara mengikat gugus OH. - metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus CH3, misal nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat metilnya

Faktor yang mempengaruhi kecepatan biotransformasi obat: 1.Konsentrasi Kecepatan biotransformasi akan bertambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yg melakukan pengubahan ditempati terus menerus oleh molekul obat, shg tercapai kecepatan biotransformasi yang konstan. 2. Fungsi hati pada gangguan fungsi hati, metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat, shg efek obat akan lebih lemah atau lebih kuat.

4. Manula mengalami kemunduran pada banyak proses fisiologisa a.l.: fungsi ginjal, enzim2x hati berkurang, yg dpt menyebabkan terhambatnya biotransformasi, yg sering berefek keracunan 3. Usia pada bayi yang baru dilahirkan, semua enzim hati belum terbentuk lengkap, sehingga reaksi metabolismenya lebih lambat. Untuk menghindarkan overdose, obat perlu diturunkan dosisnya. Sebaliknya ada obat2xan yang metabolismenya pd anak2x berlangsung llebih cepat, spt obat antiepilepsi fenitoin, fenobarbital, karbamazepin

5. Faktor genetis: ada orang yg tidak memiliki faktor genetis tertentu, mis. Enzim untuk asetilasi sulfadiazin, akibatnya perombakan obat ini menjadi lambat. 6. Penggunaan obat lain banyak obat yang bersifat lipofil dapat menstimulir pembentukan dan aktivasi enzim hati. Hal ini disebut induksi enzim, dan yang menghambat enzim disebut inhibitor enzim

EKSKRESI Ekskresi suatu obat dan metabolitnya: menyebabkan penurunan konsentrasi bahan berkhasiat dalam tubuh. •Ekskresi dapat terjadi bergantung pada: sifat fisikokimia: bobot molekul, harga pKa, kelarutan, tekanan uap.

Eksresi dapat berlangsung melalui: - kulit: bersamaan dgn keringat, mis; paraldehid, bromida - asi: obat & metabolitnya dpt dieksresikan mll asi dan dpt membahayakan pd bayi (keracunan), misal; obat tidur, nikotin, penicilin, kloramfenikol, INH, ergotamin - ginjal (dengan urin) - empedu dan usus (feses) - paru-paru (dengan udara ekspirasi)

Eliminasi melalui ginjal Ginjal merupakan organ eksresi terpenting. Kebanyakan obat dikeluarkan melalui air seni, dan lazimnya tiap obat dieksresi berupa metabolitnya, dan hanya sebagian kecil dalam keadaan asli. Zat2x dalam keadaan ion yg mudah larut di air seni, dieksresi dgn mudah. Zat lipofil dan yg tak terionisasi, lebih lambat eksresinya, maka untuk meningkatkan sifat hidrofilnya, maka pada biotransformasi dimasukkan gugus –OH dan atau –COOH ke dalam molekulnya.

Kecepatan dan besarnya eksresi melaui ginjal ditentukan oleh: - filtrasi glomerulus - reabsorpsi tubulus - sekresi tubulus

Eksresi melalui empedu dan usus Yang dieksresi melaui empedu, terutama senyawa2x yang mempunyai bobot molekul > 500 dan juga senyawa yang diperoleh melalui metabolisme. Sedangkan senyawa dgn BM <500, dieksresikan baik dalam urin. Penetrasi ke dalam kapiler empedu dr suatu sel hati terjadi baik melalui difusi ataupun transpor aktif.

Dalam usus, konjugat yang dieksresi melalui empedu, sebagian akan diuraikan lagi dan sebagian besar akan direabsorpsi seperti halnya bahan2x yg larut dalam lemak yg dieksresi dg empedu. Dg cara ini bahan2x ini berhasil kembali kembali ke dalam hati melaui vena porta. Baru setelah pembentukan metabolit yang larut dalam air yg dapat melewati ginjal, senyawa ini benar2x dieksresi.

Eksresi obat yg benar2x melalui usus jarang terjadi (masuknya dari darah ke dalam lumen usus), tapi hal ini dapat ditunjukkan pada hewan percobaan untuk basa amonium kuarterner, asam lemah serta glikosida jantung. Hanya beberapa logam berat yang dieliminasi dgn cara ini. Walaupun demikian, jika kadang 2x dalam feses dapat ditunjukkan jumlah bahan obat yg besar, maka ini hampir selalu disebabkan oleh absorpsi yang kurang sempurna atau eksresi yang melalui empedu tanpa reabsorpsi.

Eksresi melalui paru-paru Yang dieksresukan melalui paru2x adalh yg berupa gas (senyawa2x yang menguap), misalnya; alkohol, paraldehida dan anestetika (kloroform, halotan, siklopropan). Prosesnya: difusi murni Eksresi dapat ditingkatkan melalui kenaikan volume pernafasan serta volume jantung per satuan waktu dan dengan demikian terjadi kenaikan pasokan darah ke paru2x.