HORMON YANG MENGATUR METABOLISME KALSIUM Triawanti Bag. Biokimia FKUNLAM

Pendahuluan Peran kalsium : Eksitabilitas neuromuskular Koagulasi darah Proses sekresi Integritas membran Transpor membran plasma Reaksi enzim Pelepasan hormon dan neurotransmiter Kerja intraseluler sejumlah hormon Proses mineralisasi tulang

Kalsium dalam tubuh 99% kalsium berada di dalam tulang bersama fosfat membentuk hidroksiapatit Sekitar 1% dari Ca skeletal yang bisa dipertukarkan secara bebas Proses pengangkutan kalsium melintasi membran yang memisahkan ruang cairan ekstrasel dengan ruang cairan periosteal dipengaruhi oleh hormon paratiroid dan kalsitriol (1,25 dihidroksikolekalsiferol)

Kalsium plasma Ada tiga bentuk : Bentuk senyawa kompleks dengan asam organik (sitrat, fosfat dan anion lain) Bentuk yang terikat protein (terutama albumin). Hipoalbuminemia akan mengakibatkan penurunan jumlah total kalsium plasma ± 0,8 mg/dL untuk setiap g/dL penurunan albumin Bentuk yang terionisasi (bentuk tak terikat)

Hormon paratiroid Hormon paratiroid (PTH) merupakan peptida dengan 84 asam amino Bagian ujung terminal amino (PTH 1-34) memiliki aktivitas biologik penuh Regio 25-34 bertanggung jawab pada proses pengikatan reseptor

Sintesis PTH Disintesis sebagai molekul prekursor dengan 115-asam amino (pro-PTH) Pro-PTH memiliki sifat sangat alkalis pada ujung terminal amino Pro-PTH didahului oleh prepro-PTH yang sifat ujung terminal aminonya bersifat hidrofobik

Sintesis PTH Prepro-PTH Paratiroid hormon matur Pro-PTH Aparatus golgi Ruang sisternal retikulum endoplasm kasar Pro-PTH Aparatus golgi Paratiroid hormon matur

Sintesis PTH PTH yang dilepaskan dari aparatus golgi di dalam vesikel sekretorik akan mengalami 3 peristiwa : Pengangkutan ke dalam depot penyimpanan Penguraian Sekresi langsung

Pengaturan sintesis Biosintesis dan sekresi PTH diatur oleh ion Ca plasma Penurunan akut kadar Ca²+ akan mengakibatkan penurunan nyata PTH mRNA, kemudian diikuti oleh peningkatan kecepatan sintesis PTH Sebagian besar proPTH yang disintesis itu akan segera diuraikan Kecepatan penguraian akan meningkat jika Ca tinggi dan menurun jika Ca rendah

Pemrosesan proPTH Sintesis konstituif prepropTH Ca2+ tinggi Ca2+ rendah cAMP degradasi Sekresi PTH

Pengaturan sintesis 1,25(OH)2-D3 juga berperan dalam pengaturan aktivitas gen PTH. 1,25(OH)2-D3 mengakibatkan penurunan produksi PTH mRNA dan protein Efek ini dapat diabaikan ketika terjadi hipokalsemia, karena PTH diperlukan untuk homeostasis Ca2+

Pengaturan metabolisme Penguraian PTH dimulai sekitar 20 menit setelah proPTH disintesis proPTH disekresi Disimpan di vesikel penyimpanan didegradasi

Pengaturan metabolisme Fragmen PTH yang sangat spesifik dihasilkan selama proses digesti proteolitiknya dan sejumlah besar segmen terminal-karboksi pada PTH ditemukan di sirkulasi darah Enzim proteolitiknya : katepsin B dan D ProPTH tidak pernah dijumpai di dalam sirkulasi darah Proteolisis perifer terjadi di sel Kupffer hepar

Pengaturan sekresi Sekresi PTH berbanding terbalik dengan konst Ca terionisasi di sekitarnya PTH serum menurun secara linier pada kadar kalsium 7,5 -10 mg/dL Penginderaanya oleh resptor Ca2+ yang berkaitan dengan protein G khusus dan berada pada sel paratiroid

Pengaturan sekresi Antara pelepasan PTH dan kadar cAMP intrasel paratiroid terdapat pula hubungan linier Kelenjar paratiroid memiliki granul penyimpanan yang relatif sedikit, sehingga hanya cukup untuk mempertahankan sekresi selama 1,5 jam saja. Oleh karena itu PTH harus terus menerus disintesis dan disekresikan

Mekanisme kerja PTH PTH berikatan dengan reseptor di tulang dan ginjal Aktivasi adenilil siklase Peningkatan cAMP intrasel Peningkatan kalsium intrasel Fosforilasi protein spesifik intrasel oleh enzim kinase Aktivasi gen spesifik dan enzim intrasel yang memperantarai kerja biologik PTH

1,25 dihidroksikolekalsiferol Merupakan satu-satunya hormon yang dapat meningkatkan translokasi kalsium dengan melawan gradien konsentrasi pada membran sel usus Hormon ini memperkuat kerja PTH terhadap proses reabsorpsi kalsium di ginjal

Biosintesis SUV 7-dehidrokolesterol Previtamin D3 Vitamin D3 KULIT HATI 25-hidroksilase Metabolit lain 25(OH)D3 24-hidroksilase 1α-hidroksilase GINJAL 1,25(OH)2D3 24,25(OH)2D3 1,24,25(OH)3D3

Biosintesis Kulit Sejumlah kecil berasal dari makanan, sebagian besar dihasilkan oleh lapisan malpigi epidermis dari senyawa 7-dehidrokolesterol dalam suatu reaksi fotolisis yang diperantarai oleh SUV

Biosintesis 2. Hati Protein pengikat Vit D akan mengikat D3 serta metabolitnya dan menggerakkan D3 dari kulit atau usus ke hati Proses 25-hidroksilasi terjadi di RE dalam reaksi yang memerlukan Mg, NADPH, O2 dan faktor sitoplasmik yang tidak khas. Enzim cyt P-450 reduktase dan cyt P-450

Biosintesis 3. Ginjal 25(OH)D3 harus dimodifikasi melalui hidroksilasi pada posisi C1 agar mempunyai aktivitas biologik penuh Proses terjadi di mitokondria tubulus kontortus proksimal ginjal Memerlukan : NADPH, Mg, O2, feredoksin reduktase, feredoksin renal, cyt P-450

Biosintesis 4. Jaringan lain Plasenta memiliki enzim 1α-hidroksilase, merupakan sumber penting 1,25(OH)2D3 ekstrarenal

Pengaturan Metabolisme dan Sintesis Diatur secara ketat melalui mekanisme umpan balik (tabel) Diet rendah Ca dan hipokalsemia meningkatkan aktivitas 1α-hidroksilase, hormon PTH juga merangsang aktivitas enzim 1α-hidroksilase. Diet rendah fosfor dan hipofosfatemia memberikan rangsangan yang lemah terhadap aktivitas 1α-hidroksilase

Pengaturan Metabolisme dan Sintesis 1,25(OH)2D3 merupakan regulator penting yang mengatur produksinya sendiri Kadar 1,25(OH)2D3 yang tinggi menghambat enzim 1αhidroksilase renal dan merangsang pembentukan senyawa 24 hidroksilase yang menyebabkan pembentukan senyawa 24,25(OH)2D3

Pengaturan Metabolisme dan Sintesis Regulator primer Regulator sekunder Hipokalsemia ( ) PTH ( ) Hipofosfatemia ( ) Kalsitriol ( ) Estrogen Androgen Progesteron Insulin Hormon pertumbuhan Prolaktin Hormon tiroid

Mekanisme aksi Bekerja sama seperti hormon steroid lainnya Lokasi kerja : nukleus sel kripta serta vilus intestinalis, osteoblast dan sel tubulus distal ginjal Reseptor 1,25(OH)2D3 merupakan anggota dari famili reseptor steroid. pengikatan ligand-reseptor dengan afinitas tinggi dan kapasitas rendah, dapat jenuh, spesifik dan reversibel

Mekanisme aksi Produk gen yang bergantung 1,25(OH)2D3 antara lain : transkripsi gen dan pembentukan mRNA yang mengkode protein pengikat kalsium (CBP) Sasaran primer : gen yang terlibat dalam pengangkutan Ca ke dalam dan ke luar sel vili usus

Tidak ada usaha yang sia-sia Selamat belajar, semoga sukses Sekian terimakasih wassalam