CELL SIGNALING Dr. Dwi Winarni, M.Si. Departemen Biologi Biologi Sel-Bio FST CELL SIGNALING Dr. Dwi Winarni, M.Si. Departemen Biologi Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Airlangga Surabaya

Biologi Sel-Bio FST BERDASAR KAJIAN FOSIL DIPERKIRAKAN BAHWA ORGANISME UNISELULAR ADA SEKITAR 3,5 MILYAR TAHUN YANG LALU, SEDANGKAN ORGANISME MULTISELULAR ADA SEKITAR 2,5 MILYAR TAHUN YANG LALU ? ORGANISME MULTISELULAR MEMERLUKAN WAKTU UNTUK MENGEMBANGKAN MEKANIS-ME YANG MENGATUR AGAR SEL-SEL SALING DAPAT BERKOMUNIKASI UNTUK DAPAT BER-PERAN SEBAGAI ORGANISME UTUH DENGAN PERILAKU YANG TERKOORDINASI

CELL SIGNALING PADA YEAST UNTUK MATING Biologi Sel-Bio FST ORGANISME UNISELULAR MENGGUNAKAN SINYAL UNTUK MEMBERIKAN INFORMASI KEPADA INDIVIDU LAIN CELL SIGNALING PADA YEAST UNTUK MATING

Biologi Sel-Bio FST PADA ORGANISME MULTISELULAR, SINYAL INTERSELULAR DIINTERPRETASI OLEH PERANGKAT KOMPLEKS YANG DIMILIKI OLEH SEL SEHINGGA TIAP SEL DAPAT MENENTUKAN POSISI DAN PERAN KHASNYA DI DALAM TUBUH ORGANISME MULTISELULAR DAN MEMASTIKAN BAHWA HASIL INTERPRETASI MERUPAKAN RESPONS YANG SESUAI TERHADAP SINYAL YANG DITERIMA KEGAGALAN SEL MENANGGAPI SINYAL DAPAT MERUGIKAN BAHKAN MEMBUNUH ORGANISME

CELL SIGNALING MEMUNGKINKAN TERJADINYA INTERAKSI ANTAR SEL Biologi Sel-Bio FST CELL SIGNALING MEMUNGKINKAN TERJADINYA INTERAKSI ANTAR SEL  HUBUNGAN SOSIAL SEL PERANGKAT UTAMA DALAM CELL SIGNALING MOLEKUL SINYAL PROTEIN RESEPTOR PROTEIN-PROTEIN INTRASELULAR

(signaling molecules) Biologi Sel-Bio FST protein-protein intraseluler reseptor (receptors) Sel pengirim sinyal Sel target Molekul sinyal (signaling molecules)

reseptor ?? Target ??? Pengirim sinyal ?? Sinyal ??

Tahapan dalam cell signaling Biologi Sel-Bio FST Tahapan dalam cell signaling Reception pengenalan molekul signal oleh sel target  ikatan antara molekul sinyal (first messenger) dengan reseptor Transduction perubahan reseptor karena terikatnya molekul signal menyebabkan perubahan pada kadar protein intraselular tertentu yang umumnya dikuti oleh serangkaian perubahan lebih dari 1 protein (cascade) mengubah sinyal ekstraselular menjadi sinyal intraselular Response perubahan perilaku sel yang timbul sebagai akibat timbulnya sinyal intraselular

Tahapan dalam cell signaling Biologi Sel-Bio FST Tahapan dalam cell signaling

Biologi Sel-Bio FST Cascade reaction 104mM 108mM

JALUR PENYEBAB TIMBULNYA SINYAL INTRASELULAR DAN RESPONS SEL TERHADAPNYA Ligan ekstraselular Aktivasi enzim Perubahan organisasi sitoskeleton Perubahan permeabilitas ion Aktivasi sintesis DNA Aktivasi sintesis RNA Kontak antar sel matriks ekstraselular

BERDASAR SINYAL YANG DIGUNAKAN, CELL SIGNALING DAPAT MELALUI Biologi Sel-Bio FST BERDASAR SINYAL YANG DIGUNAKAN, CELL SIGNALING DAPAT MELALUI

CELL SIGNALING PARACRINE SYNAPTIC ENDOCRINE Biologi Sel-Bio FST CELL SIGNALING by secreted molecules according to the distance between the source of signaling molecule and target cell PARACRINE SYNAPTIC ENDOCRINE

Biologi Sel-Bio FST

Biologi Sel-Bio FST PARACRINE (cont..)

Biologi Sel-Bio FST PARACRINE (cont..)

Biologi Sel-Bio FST

LAJU TRANSMISI INFORMASI MELALUI IMPULS 10-100 m/detik Biologi Sel-Bio FST LAJU TRANSMISI INFORMASI MELALUI IMPULS 10-100 m/detik JARAK SEL PRA KE PASCASINAPSIS < 100 NM DENGAN PROSES TRANSMISI < 1ms

JENIS NEUROTRANSMITER DAN RESEPTORNYA Biologi Sel-Bio FST JENIS NEUROTRANSMITER DAN RESEPTORNYA

Biologi Sel-Bio FST Pada hub. sinaptik, signaling molecules kadar tinggi (karena relatif tidak terencerkan oleh cairan tubuh di celah sinapsis terikat dengan reseptor dg afinitas rendah  mudah lepas dan mengalami degradasi

Beberapa jenis bahan yang bekerja pada sinaps Biologi Sel-Bio FST Beberapa jenis bahan yang bekerja pada sinaps

Biologi Sel-Bio FST C. ENDOCRINE

ACTH (adrenocorticotropic hormone) Menstimulasi korteks adrenal Biologi Sel-Bio FST Sumber Jenis hormon Peran utama dalam Adenohipofisis ACTH (adrenocorticotropic hormone) Menstimulasi korteks adrenal TSH (thyrotropic hormone) Menstimulasi tiroid FSH (follicle-stimulating hormone) Menstimulasi folikulogenesis ovarium, perkembangan tubulus seminiferus testis LH (luteinizing hormone) Menstimulasi perubahan folikel menjadi corpus luteum; menstimulasi produksi progesteron dan testosteron Prolaktin Menstimulasi produksi air susu; osmoregulasi pada ikan MSH (Melanocytes-stimulating hormone) Menstimulasi dispersi melanin pada kulit t.u. Amphibia Growth hormone Menstimulasi pertumbuhan (bekerja melalui hepar) Hipotalamus Menghasilkan releasing dan release-inhibiting hormones yang bekerja pada adenohipofisis Hormon disekresikan melalui sirkulasi portal ke adenohipofisis (melalui neurohipofisis) ADH (antidiuretic hormone) Menstimulasi reabsorbsi di ginjal Oksitosin Menstimulasi kontraksi uterus; sekresi air susu

Biologi Sel-Bio FST

BERDASAR LOKASI RESEPTOR CELL SIGNALING DAPAT MELALUI Biologi Sel-Bio FST BERDASAR LOKASI RESEPTOR CELL SIGNALING DAPAT MELALUI Signaling molecules berukuran kecil atau hidrofobik RESEPTOR PADA UMUMNYA Signaling molecules hidrofilik atau berukuran cukup besar

Lama waktu keberadaannya dalam cairan darah maupun cairan jaringan Biologi Sel-Bio FST PERBEDAAN DASAR JALUR SIGNALING UNTUK SIGNALING MOLECULES HIDROFILIK DAN HIDROFOBIK adalah pada: Lama waktu keberadaannya dalam cairan darah maupun cairan jaringan Mediator lokal dan neurotransmitter didegradasi dalam hitungan detik setelah disekresi Hormon-hormon larut air  dalam hitungan menit setelah masuk sirkulasi Hormon steroid  beberapa jam Hormon tiroid  beberapa hari

CELL-SURFACE RECEPTOR Biologi Sel-Bio FST CELL-SURFACE RECEPTOR TERIKAT CHANNEL ION (ION-CHANNEL-LINKED RECEPTORS) TERIKAT PROTEIN G (G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS) TERIKAT ENZIM (ENZYME-LINKED RECEPTORS)

RESEPTOR TERIKAT CHANNEL ION (ION CHANNEL-LINKED RECEPTORS) Biologi Sel-Bio FST RESEPTOR TERIKAT CHANNEL ION (ION CHANNEL-LINKED RECEPTORS) Transmission of an action potential across a chemical synapse at myoneural junction When an action potential depolarizes the membrane of synaptic , it trigger an influx of Ca2+ (1) that causes synaptic vesicles to fuse with the presynaptic membrane (2). The vesicles release neurotransmitter (i.e. acetylcholine) into the synaptic cleft. The binding of acetylcholine molecule to the specific receptors opens sodium ion channel, causing a sodium influx that depolarizes the postsynaptic membrane Animal physiology

(G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS) Biologi Sel-Bio FST RESEPTOR TERIKAT PROTEIN G (G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS) INTERAKSI ANTARA RESEPTOR DENGAN PROTEIN TARGET DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G (TRIMERIC GTP-BINDING REGULATORY PROTEIN) TARGET PROTEIN DAPAT BERUPA: Enzim  mengubah kadar satu atau lebih mediator intraselular yang dikatalisis enzim (=2nd messenger) 2. Channel Ion  mengubah permeabilitas membran plasma terhadap ion tertentu

INTERAKSI ANTARA RESEPTOR DENGAN PROTEIN TARGET BERUPA ENZIM YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G

Biologi Sel-Bio FST Target enzim

Biologi Sel-Bio FST

Biologi Sel-Bio FST

Generalized diagram of G protein-gated ion channel: (A) Typically, the activated effector protein begins a signaling cascade which leads to the eventual opening of the ion channel. (B) The GTP-bound α-subunit in some cases can directly activate the ion channel. (C) In other cases, the activated βγ-complex of the G protein may interact with the ion channel.

BEBERAPA CONTOH MEKANISME FISIOLOGI YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G Stimulus Reseptor Efektor Respon fisiologi Epinefrin B-adrenergik Adenylyl cyclase Pemecahan glikogen Asetilkolin Muskarinik Channel potasium Memperlambat aktivitas pacemaker Kompleks antigen Ig-E Reseptor Ig-E di permukaan sel mast Fosfolipase-C Sekresi histamin

RESEPTOR TERIKAT ENZIM (ENZYME-LINKED RECEPTORS) Biologi Sel-Bio FST RESEPTOR TERIKAT ENZIM (ENZYME-LINKED RECEPTORS) ADALAH RESEPTOR PERMUKAAN YANG SAAT TERAKTIVASI BERFUNGSI SEBAGAI ENZIM ATAU BERASOSIASI DENGAN ENZIM PADA UMUMNYA MERUPAKAN SINGLE-PASS TRANSMEMBRANE PROTEINS DENGAN TAPAK PENGIKATAN LIGAN DI LUAR DAN TAPAK KATALITIK DI DALAM DIBANDINGKAN DENGAN 2 (DUA) KELOMPOK YANG LAIN, LEBIH HETEROGEN, TETAPI KELOMPOK TERBESAR ADALAH PROTEIN KINASE ATAU YANG BERASOSIASI DENGAN PROTEIN KINASE

Biologi Sel-Bio FST PROTEIN KINASE ADALAH ENZIM YANG MEMINDAHKAN GUGUS FOSFAT KE RANTAI SAMPING ASAM AMINO SUATU PROTEIN SERINE/THREONINE KINASE (memfosforilasi protein pada serin atau treonin) TYROSINE KINASE (memfosforilasi pada tirosin) SEKITAR 1 % GEN MANUSIA MENGKODE PROTEIN KINASE, TETAPI SEL MAMALIA TUNGGAL DAPAT MENGANDUNG LEBIH DARI 100 JENIS PROTEIN KINASE  PERAN SANGAT KRUSIAL DALAM CELL SIGNALING

Biologi Sel-Bio FST

BEBERAPA RESPONS SEL/ JARINGAN YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN KINASE C JARINGAN/ SEL RESPONS KEPING DARAH PELEPASAN SEROTONIN SEL MAST SEKRESI HISTAMIN MEDULA ADRENAL SEKRESI EPINEFRIN PANKREAS SEKRESI INSULIN SEL-SEL KELENJAR HIPOFISIS ANTERIOR SEKRESI GH DAN LH TIROID SEKRESI KALSITONIN TESTIS SINTESIS TESTOSTERON NEURON PELEPASAN DOPAMIN OTOT POLOS PENINGKATAN KONTRAKSI HEPAR HIDROLISIS GLIKOGEN JARINGAN ADIPOSA SINTESIS LIPID

CELL SIGNALING : MEMBEDAKAN SELF DAN NON SELF Biologi Sel-Bio FST CELL SIGNALING by plasma-membrane-bound molecules CELL SIGNALING : MEMBEDAKAN SELF DAN NON SELF

Cell signaling khusus Autocrine Cell signaling by gap junction Biologi Sel-Bio FST Cell signaling khusus Autocrine Cell signaling by gap junction

Biologi Sel-Bio FST

Biologi Sel-Bio FST

Biologi Sel-Bio FST SEL MEMPUNYAI KEMAMPUAN UNTUK MENANGGAPI KOMBINASI SIGNALING MOLECULES SPESIFIK

Biologi Sel-Bio FST SIGNALING MOLECULES YANG SAMA DAPAT MENIMBULKAN RESPONS BERBEDA JIKA JENIS SEL TARGET BERBEDA

GANGGUAN PADA CELL SIGNALING Biologi Sel-Bio FST GANGGUAN PADA CELL SIGNALING

Biologi Sel-Bio FST A hypothetical model of paracrine versus autocrine signaling in mammary epithelial cells. Normal mammary epithelial cells expressing estrogen receptor (ER)α and progesterone receptor (PR) are restrained from proliferating, mediated by the growth-inhibitory actions of transforming growth factor (TGF)-β signaling, active in this population. The steroid receptor-positive cells secrete local-acting growth factors to induce neighboring cells to divide in a paracrine fashion. In early breast cancer progression, this normal paracrine mechanism may switch to an autocrine loop, allowing steroid receptor-positive cells to proliferate, possibly through the downregulation of active TGF-β signaling, leading to an upregulation of cell-cycle molecules such as cdc25A, cyclin E and cyclin-dependent kinase (cdk)2. IGF, insulin-like growth factor.

Biologi Sel-Bio FST Figure 2. Oncogenic Ras–stimulated paracrine signaling promotes tumor growth. Oncogenic Ras (Ras-GTP) promotes the transcription of cytokine genes (double helix), leading to elevated levels of secreted cytokines (blue spheres) that act to modulate the immune system (yellow cells), promote angiogenesis (purple capillaries) and activate tumor stroma (brown cells)