ENDOKRINOLOGI Sudarno, dr. , M. Kes. Mohammad Hanafi,MBBS (Syd). ,dr ENDOKRINOLOGI Sudarno, dr., M.Kes. Mohammad Hanafi,MBBS (Syd).,dr.,MS. Departemen Biokimia Kedokteran UNAIR

Mengeluarkan sekresi melalui saluran (duktus) Kel. Keringat Kel. Lemak CIRI UMUM KELENJAR DUA SISTEM KELENJAR KEL. EKSOKRIN Mengeluarkan sekresi melalui saluran (duktus) Kel. Keringat Kel. Lemak Kel. Sistem Pencernaan

Tidak mempunyai saluran Sekresi → ke dalam sistem pembuluh darah KEL. ENDROKIN ( KEL. BUNTU) Tidak mempunyai saluran Sekresi → ke dalam sistem pembuluh darah Hormon adalah senyawa yang dihasilkan -mempunyai target organ -target organ mempunyai reseptor -target organ biasanya jauh dari tempat disintesis

Hormon Mirip Enzim dalam hal: Diperlukan jumlah sedikit Mengkatalisis – mengendalikan macam-macam proses metabolisme Perbedaan Enzim kerja lokal / sel sintesa Hormon jauh dari tempat sintesa (sekarang ada hormon yang bekerja lokal)

Mechanism of Hormone Action Hormones are carried by the blood, yet they affect only certain cells. The specific cells that respond to a given hormone have receptor sites for that hormone. Receptor sites may be located on the surface of the cell membrane or in the interior of the cell.

SISTEM HORMON Hormon = membangkitkan aktivitas Hormon oleh jar. → sistem sirkulasi → jar. Lain Parakrin → organ sama jaringan berbeda Autokrin →organ dan jaringan yg sama Hormon dapat ditargetkan pada lebih dari satu jaringan . Kelenjar target: ± 200 tipe sel tubuh ± 50 hormon yang sudah dikenal

Reseptor Hormon = protein Ada dua macam reseptor hormon: 1.Reseptor yang mengikat hormon di luar sel. Hormon polipeptida, protein, dan katekolamin terikat reseptor pada membran plasma → menyalur fungsi ke intrasel melalui aktivitas enzim = C → cAMP 2.Reseptor yang mengikat hormon intraselluler Hormon Steroid dan Tiroid

Mechanism of Hormone Action Protein hormones, in general, are water soluble and are unable to diffuse through the cell membrane and react with receptor sites on the surface of the cell. Steroids are fat soluble and can diffuse through the cell membrane and react with receptors inside the cell.

Mechanism of Hormone Action

Mechanism of Hormone Action

Mechanism of Hormone Action

Mechanism of Hormone Action

HORMON RESEPTOR MEMBRAN; ACTH ADH FSH hcG LIPOPROTEIN = LPH LUTEINISASI = LH TSH PARATIROID (PTH) GLUKAGON INSULIN

HORMON RESEPTOR INTRASEL: ESTROGEN GLUKOKORTIKOID MINERALOKORTIKOID PROGESTIN KALSITRIOL ANDROGEN TIROID = T4;T3

Relationship of Hypothalamus and Pituitary Gland

Relationship of Hypothalamus and Pituitary Gland

H. Hipotalamus H. Hipofise H. Kelenjar CRH ACTH: (LPH, MSH) HIDROKORTISON TRH TSH (PRL) T3 & T4 GnRH ( LHRH, FSHRH) LH, FSH ANDROGEN, ESTR, PROGGS GHRH atau GRH GH IGF- I GHRIH atau GRIH GH ( FSH, TSH, ACTH) IGF- I, T3 & T4 PRIH atau PIH PRL NEURON HIPOFISE ANTERIOR: GH; PRL; CS = LAKTOGEN PLASENTA; GLIKOPROTEIN ACTH = ADRENOCORTIKOTROPIK HORMON

GH: Disintesis somatotrop, subkelompok sel asidofilik hipofise Konsentrasi 515 mg/g Polipeptida tunggal BM = 22.000 191 Asam amino Kerja: Pertumbuhan posnatal (esensial) Metabolisme : KH; LIPID; N; MINERAL Melalui IGF-I

PENINGKATAN SEKRESI G H 1. TIDUR 2. STRESS 3. ESTROGEN, DOPAMIN,  ADRENERGIK, SEROTONIN, GLUKAGON, HORMON SALURAN PENCERNAAN MAKANAN 4. HIPOGLIKEMI 5. INTAKE PROTEIN DAN ASAM AMINO 6. MALNUTRISI

Beberapa fungsi: Sintesis protein → Menaikkan transfortasi As. AM ke sel otot Metabolisme KH; umumnya melawan efek insulin Metab. Lipid bebas dan gliserol dari adiposa Me↑ FFA darah Me↑ oksidasi FFA sel hati Kekurangan insulin → ↑ ketogenesis Metabolisme mineral : keseimbangan Ca, Mg, P Menimbulkan retensi : Na+, K+, & Cl

PRL = PROLAKTIN Hormon Laktogenik Hormon Mamotropin Hormon Luteotropik Protein BM = 23.000 Oleh Laktotrop = sel asidofilik HA Kerja fisiologik & biokimia: Mempertahankan laktasi Mempertahankan korpus luteum Patologis Hormon ↑ Amenore Galaktore (sekresi ASI) Ginekomastia ( mama membesar pada ♂) Impotensi (♂)

Hormon Glikoprotein Hormon Protein yang paling kompleks Hipofise & plasenta: TSH : Tiroid Stimulasing Hormone LH ; Luteining Hormone FSH : Folikel S. H CG : Korionik Gonadotropin Semua hewan menyusui cAMP sebagai messenger intrasel Dua subunit : α dan β Aktivitas biologik spesifik ditentukan β Glikoprotein BM: 25.000

T S H MERUPAKAN HORMON GLIKOPROTEIN EFEK AKUT : MERANGSANG BIOSINTESIS T3 DAN T4 MELIPUTI TAHAP : KONSENTRASI, ORGANIFIKASI, KOPLING DAN HIDROLISIS TIROGLOBULIN EFEK KRONIK : MERANGSANG SINTESIS PROTEIN, FOSFOLIPID, ASAM NUKLEAT DAN JUMLAH BESERTA UKURAN SEL TIROID. EFEK LAMA DARI TSH AKAN MENYEBABKAN PRODUKSI DAN EFEK KERJA DARI HORMON TIROID

FSH (Follicle Stimulating Hormon): Sel - sel folikel ovarium Pematangan sel folikel Sekresi estrogen Sel -sel setoli testis (seminiferous tubules) Spermatogenesis LH (Luteinizing Hormon) -Progeasterron  Ovulasi -Testosteron

ACTH (Adrenocorticotropic Hormon) = KORTIKOTOPIN Hormon poli peptida (39 as. Amino) Target organ  kel. Kortek adrenal Meningkatkan sekresi hormon glukokortikoid (kortisol) ( ↑ Up take LDL, ↑ kerja enzim  sint. Hormon)

H Hipofise Posterior Vasopresin = ADH Menyerap kembali air dari tubulus ginjal Oksitosin Mempercepat proses kelahiran → merangasang otot polos uterus Menggalakkan ejeksi ASI

Effects of Hormones from the Pituitary Gland

Thyroid

Mengatur : Ekspresi Gen Diferensiasi Jaringan Perkembangan Umum Kelenjar Tiroid: Asam Yodoamino: T3 = 3,5,3’- Triyodotironin T4 = 3,5,3’,5’ – Tetrayodotironin = Tiroksin Reseptor Hormon = intrasel Memerlukan unsur I dalam aktivitas biogiknya

Biosintesis: Tiroglobulin prekusor T3 & T4 Protein ini teriyodinasi da terglikosilasi Awal monoyodotiron = MIT →diyodotirosin = DIT → T3 & T4 aktif Dalam darah terikat protein spesifik Globulin = TBG Prealbumin = TBPA Menggalakan sintesis protein Meningkatkan konsumsi oksigen Modulator tumbuh kembang

Mechanism of Thyroid Hormone Action T4 passes into cytoplasm and is converted to T3. Receptor proteins located in nucleus. T3 binds to ligand-binding domain. Other half-site is vitamin A derivative (9-cis-retinoic) acid. DNA-binding domain can then bind to the half-site of the HRE. Two partners can bind to the DNA to activate HRE. Stimulate transcription of genes.

I. GOITER = Pembesaran Tiroid PENYAKIT: I. GOITER = Pembesaran Tiroid TSH ↑ Defisiensi I I ↑, tapi autoregulasi gagal Cacat metabolik bawaan: Cacat pengangkutan I- Cacat pada yodinasi Cacat perangkaian Defisiensi ernzim deyodinase Produksi protein teryodinasi yang abnormal

↓ Hipotiroidisme : BMR ↓ kontipasi jantung lambat kulit kering Ngantuk Kholestero darah meningkat

Congenital Hypothyroidism Cretinism Stunted growth Neurological / cognitive defects / mental retardation Infantile appearance-puffy face , protuberant abdomen

Three women of the Himalayas with typical endemic goiters.

II. HIPERTIROIDISME = TIROTOKSIKOSIS Penyakit Grave ~ Akibat produksi IgG perangasang tiroid = TSI → mengaktifkan reseptor TSH → menyebabkan pembesaran tiroid difus T3 & T4 ↑↑: Denyut jantung ↑ Gelisah Insomnia Kelelahan Keringat ↑ Berat badan ↓

Hormon PTH: Peptida rantai tunggal BM = 9500 R membran plasma Mengatur metabolisme Ca: Eksibilitas neuromuskuler Koagulasi darah Reaksi enzim Neurotransmiter dll Ca+ & PO43- → mineralisasi tulang

HORMON PARATIROID ( PTH ) DISINTESIS DALAM BENTUK TIDAK AKTIF PREPROHORMON RIBOSOM PROHORMON ENDOPLASMIK RETIKULUM HORMON AKTIF APARATUS GOLGI

FUNGSI PTH 1. 1. MERANGSANG PENYERAPAN ION KALSIUM DAN FOSFAT DARI TULANG. 2. PADA GINJAL : a. MERANGSANG PEYERAPAN ION KALSIUM DAN MENURUNKAN EKSKRESINYA b. MENGHAMBAT PENYERAPAN ION FOSFAT DAN MERANGSANG EKSKRESINYA c. MERANGSANG PEMBENTUKAN KALSITRIOL YANG BERFUNGSI MENINGKATKAN PENYERAPAN ION KALSIUM DAN FOSFAT DI USUS DAN EKSKRESI ION BIKARBONAT

Effects of Calcitonin and Parathyroid Hormones on Blood Calcium Levels Para follicular cell / C cell ( Thyroid)

HORMON KORTEKS ADRENAL

Adrenal Glands Paired organs that cap the kidneys. Each: outer cortex and inner medulla. Pituitary-adrenal axis: Stress -> more ACTH -> more glucocorticoids

Adrenal (Suprarenal) Glands Lie superior, medial to kidneys, Almond-sized, pyramid shaped, Very vascular & Covered by fibrous capsule Layers: Cortex: Zona glomerulosa — Mineralocorticoids & Aldosterone Zona fasciculata — Glucocorticoids, Hydroxycortisone, Cortisone & Corticosterone Zona reticularis — Gonadocorticoids & Estrogens/androgens Medulla — Epinephrine & Norepinephrine

Glukokortikoid: Steroid 21-c M↑ glukoneogenesis Kortisol>> KORTEK ADRENAL Glukokortikoid (kortisol) Mineralokortikoid (Aldosteron) Androgen (Dehidroepiandrosdteron=DHEA) Glukokortikoid: Steroid 21-c M↑ glukoneogenesis Kortisol>> Kortikosteron < Zona fasikulota

CUSHING’S SYNDROME Kelebihan kortisol atau hidrokortison Gejala: Bertambahnya berat pada : muka, leher, dada dan perut > dari tungkai Perubahan kulit tipis Menstruasi jarang atau tidak teratur Hirsutism Osteoporosis dll

Mineralkortikoid, aldosteron :

Aldosterone Acts on kidney tubules Increases reabsorption — Na, Cl & HCO3 Increases excretion —K & H Reduces urine output Increases — Blood volume & pressure Controlled via renin-angiotension path

HIPER ALDOSTERODISM CONN’S SYNDROME Hipertensi ( Na+ ↑ ) Otot sering kram ( K+ ↓ karena eksresi ginjal ) Metabolik alkalosis (↑ H+ eksresi )

DHEA DEHYDROEPIANDROSTERON Bekerja lewat reseptor androgen langsung atau sebagai androstenediol dan androstenedione Sebagai prohormon dari “sex sterroid” Pemberian sebagai suplemen untuk post menapause, meningkatkan kekuatan otot, mengurangi efek kholestero hasilnya belum konklusif.

Sistem simfato adrenal C. Hormon Medula Adrenal: Sistem simfato adrenal Saraf parasimpatik Saraf simpatik Hormon Norepineprin (noradrenalin) Hormon Epineprin (adrenalin)

Functions of the Adrenal Cortex

HORMON PANKREAS

PANKREAS Eksokrin → enzim-enzim dan ion-ion Endokrin ~ Pulau Langerhan Insulin ( Beta sel ) Glukagon ( Alfa sel ) Somatostatin Polipeptida pankreas

INSULIN Disekresi dalam keadaan tdk aktif Proinsulin  insulin + C peptide C peptide lebih mudah diukur Yang merangsang sekresi insulin : glukosa, asam amino, asam lemak bebas, "keton bodies", glukagon, sekretin dan tolbutamid. Yang menghambat : epinefrin G  sel kecuali : hepar, eritrosit dan sel neuron

Insulin Proinsulin C peptide A Chain B Chain MW 5808 Ca2+-dependent endopeptidases PC2 (PC3) PC3 A Chain B Chain

Insulin Action in Muscle and Fat Cells Mobilization of GLUT4 to the Cell Surface Plasma membrane Insulin receptor Intracellular signaling cascades Intracellular GLUT4 vesicles Insulin GLUT4 vesicle mobilization to plasma membrane GLUT4 vesicle integration into plasma membrane Glucose entry into cell via GLUT4 vesicle GLUT4=glucose transporter 4 Glucose

Diabetes Mellitus Chronic high blood [glucose]. 2 forms of diabetes mellitus: Type I: insulin dependent diabetes (IDDM). Type II: non-insulin dependent diabetes (NIDDM).

Comparison of Type I and Type II Diabetes Mellitus Insert table 19.6

Glukagon Antagonis insulin Oleh sel-sel A Pulau Langerhan Polipeptida rantai tunggal BM = 3485 29 As. AM Dalam plasma tidak terikat protein Sekresi dihambat glukosa Sekresi dipengaruhi: Asam-asam amino Asam-asam lemak Keton Hormon-hormon GIT neurotransmiter

Somatostatin Menghambat sekresi GH Peptida siklik Sel-sel D Pulau Langerhans Ada di hipotalamus; jaringan GIT Menghambat sekresi Hormon-hormon sel Langerhan Mempengaruhi pengangkutan nutrien dari GIT ke sirkulasi darah Mengurangi waktu pengolahan lambung Me ↓ sekresi gastrin → HCL ↓ Me ↓ kelenjar eksokrin pankreas Me ↓ aliran darah splankinikus Menghambat absorpsi gula

Organ sek wanita

HORMON GONAD Dwi fungsi : Memproduksi sel-sel benih Hormon Seks Ovarium : Memproduksi ovum Hormon Steroid estrogen Hormon Progesteron Testis: Spermatozoa H. Testosteron → sel Leydig

TESTOSTERON

Hormon Testosteron: Terikat globulin plasma Spermatogenesis diatur FSH & testosteron Diferensiasi seks Pengembangan organ seks sekunder Perilaku jantan

ESTROGEN DAN PROGESTERON Secretion of estrogens by the ovarian follicles begins at puberty under the influence of FSH. They stimulate maturation of the female reproductive system and development of secondary sex characteristics. Progesterone is released in response to high blood levels of LH. It works with estrogens in establishing the menstrual cycle.

STEROIDOGENESIS OVARIUM SEL THECA OVARIUM MENGHA- SILKAN ANDROSTENEDION DAN TESTOSTERON YANG AKAN DIUBAH MENJADI ESTRON ( E1 ) DAN ESTRADIOL ( E2 ) OLEH ENZIM AROMATASE DI SEL GRANULOSA.

FUNGSI ESTROGEN 1. SINTESIS PROTEIN DAN GLUKOSA DARAH 2. DEPOSISI LEMAK SUB KUTAN 3. KOFAKTOR REAKSI TRANSHIDROGENASI NADPH NADH 4. MEMPERTAHANKAN STRUKTUR KULIT 5. EFEK ANTAGONIS TERHADAP PTH 6. MERANGSANG SINTESIS “PROTEIN TRANSPORT” , KOAGULASI DARAH 7. PENURUNAN LDL, KOLESTEROL DARAH DAN PENINGKATAN HDL DAN TG DARAH 8. RETENSI AIR DAN KOLESTEROL EMPEDU 9. VASODILATASI PEMBULUH DARAH ARTERIOL

Dimetabolisir sel hati → sodium prenanediol – 20 -glukuronida → urin Progestin: Dimetabolisir sel hati → sodium prenanediol – 20 -glukuronida → urin Oral tidak efektif H. Sintetik: 17- α hidroksiprogesteron 19- nortestosteron → disubtitusi gugus 17- α alkil untuk kontraseasi oral Siklus Menstruasi 25-35; ±28 hari Fase folikuler; Folikel membesar Pengaruh FSH Progesteron < Fase akhir LH → puncak → ovulasi: terjadi 16-18 jam sebelumnya

Fase lutial; Fase menstruasi: Setelah ovulasi Sel-sel granulosa rupture Corpus luteum Progesteron mulai diproduksi & estradiol LH dipertahankan awal corpus luteum → diambil alih hCG (plasenta) bila implantasi Fase menstruasi: Corpus luteum mulai regresi Endometrium rontok

Kehamilan Progestin corpus luteum = 68 minggu, kemudian oleh plasenta untuk produk progestin Estradiol Estron Estriol Siklus M Fase folikel Ovulasi Luteal plasma me↑ bertahap

Hormonal Changes During Pregnancy (hCG) human chrionic gonadotropin) maintains the functional activity of the CL during first trimester of pregnancy E2 & P from the CL are required during first trimester for survival of the pregnancy Human placental lactogen (hPL acts as the growth hormone (GH) of pregnancy. It binds to the GH receptor & has 3% of the potency of GH

Fase folikel Ovulasi Luteal Pregnancy ? Laktasi : prolaktin ↑ M → estrogen < → hipotalamus dirangsang → LH, FSH ↑ Ovulasi Terjadi 12-18 jam LH ↑ LH menghambat produksi estradiol dengan merangasang produksi prog Luteal →corpus luteum → Prog dan estradiol Pregnancy ? Laktasi : prolaktin ↑

Manopause Amenorrhoea Reproduksi (-) Ovarium ↓ Prog ↑, estr ↓ Primer (tidak pernah mengalami menstruasi): Pubertas terlambat Turner’s syndrom Sekunder (pernah menstruasi biarpun sekali): Hamil Menopause Lain-lain Infertility Hirsutism → muka, tubuh

Girl with Turner syndrome before and immediately after her operation for neck-webbing which is a characteristic clinical feature of patients with the syndrome

Hirsutism