METABOLISME LIPID Prasetyastuti Department of Biochemistry

III. METABOLISME ASAM LEMAK I. LIPOGENESIS II. KETOGENESIS III. METABOLISME ASAM LEMAK TIDAK JENUH

I. SINTESIS ASAM LEMAK (LIPOGENESIS) Terjadi di jaringan : hepar, ginjal, otak, paru, glandula mammae, jaringan adiposa Kofaktor : NADPH, ATP, Mn++, HCO3- Substrat : asetil-KoA Produk akhir : asam palmitat Karboksilasi : ATP, Asetil-CoA Karboksilase asetil-KoA + HCO3- malonil-KoA Asetil- KoA : protein multi enzim , mengandung Biotin Biotin karboksilase Protein pembawa karboksil biotin transkarboksilase

Asetil-KoA (CH3-C=O)+ HCO3-  malonil-KoA (CO-CH2-COO-) REAKSI : Asetil-KoA (CH3-C=O)+ HCO3-  malonil-KoA (CO-CH2-COO-) 2. Malonil-KoA + Asetil-KoA  asil(asetil)-malonil-enzim Dekarboksilasi Red (CO-CH2-COO-) + CH3-C=O - E  CH3-CO-CH2-CO –E  Dehidrasi Red CH3-CHOH-CH2-CO –E  CH3-CH=CH-CO –E  CH3-CH2-CH2-CO –E 3. Reaksi berulang 6 kali  palmitat (16C) Tioesterase Asilgliserol ATP + KoA AMP + PPi Esterifikasi 4. Palmitat palmitoil-KoA Elongasi Asil-KoA

Di glandula mammae : tioesterase untuk melepas asam lemak C8, C10 atau C12 Asetil-KoA : primer (atom C1 & 2) primer : propionil-KoA (3C) asam lemak C gasal Enzim dimer : mensintesis 2 palmitat Sumber NADPH :- Jalur pentosa fosfat - Malat  piruvat (enzim malat) - Isositrat Dehidrogenase Jaringan aktif lipogenesis : liver, jaringan adiposa, glandula mammae laktasi

Karbohidrat  Asam lemak Sitosol Mitokondria Glukosa (glikolisis)  piruvat asetil-KoA Asetil-KoA Sitrat Sitrat Lipogenesis - Sitrat keluar mitokondria  Malat masuk

ELONGASI : Di retikulum endoplasmik donor asetil : malonil-KoA - reductan : NADPH Primer : 10 C atau lebih PENGATURAN LIPOGENESIS - Fase anabolik : menyimpan masukan Karbohidrat berlebih menjadi asam lemak Pengatur : status nutrisi Sintesis naik : setelah makan karbohidrat >> Sintesis turun : makan karbohidrat << Kadar makan kaya lipid FFA defisiensi insulin darah >>

PENGATURAN LIPOGENESIS JANGKA PENDEK & PANJANG jangka pendek : modifikasi alosterik & kovalen jangka panjang : ekspresi gena pengatur kecepatan reaksi Asetil-KoA karboksilase : enzim alosterik - diaktifkan oleh sitrat (setelah makan >>) - dihambat oleh asil-KoA rantai panjang (feedback negatif) - diatur oleh hormon (glukagon,epinefrin & insulin) 2. Piruvat dehidrogenase Kadar FFA darah naik  piruvat DH inaktif

Acyl CoA menghambat piruvat DH melalui Penghambatan transporter pertukaran ATP-ADP membran dalam mitokondria --Ratio ATP/ADP intramitokondria naik ----- piruvat DH inactif- asetil-KoA utk lipogenesis Oksidasi asil-KoA karena FFA naik -- ratio asetil-KoA/KoA & NADH/NAD+ naik --- piruvat DH dihambat

Insulin Menstimulasi lipogenesis, dg meningkatkan aktivitas asetil-KoA karboksilase meningkatkan transport glukosa masuk sel -meningkatkan ketersediaan piruvat utk lipogenesis & G 3-P utk esterifikasi asam lemak mengaktifkan piruvat DH jar adiposa mengaktifkan asetil-KoA karboksilase menekan cAMP intrasel, lipolisis terhambat menurunkan FFA GLUKAGON & EPINEFRIN Menghambat asetil-KoA karboksilase cAMP naik  lipogenesis

II. OKSIDASI ASAM LEMAK (KETOGENESIS) Lipogenesis Asetil-KoA Asam lemak Oksidasi Bukan reaksi reversibel Terjadi pada kompartemen berbeda OKSIDASI : SINTESIS di mitokondria - di sitosol koenzim : NAD+ & FAD - koenzim NADP+ menghasilkan ATP - Perlu ATP & bikarbonat erob

Pada kelaparan & DM --- Oksidasi asam lemak meningkat, hepar memproduksi benda keton/ketosis Benda keton (asam) ---- ketoasidosis--- fatal Glukoneogenesis tgt oksidasi asam lemak --- gangguan oksidasi asam lemak --- hipoglikemia terjadi pada: def carnitin def enzim oksidasi asam lemak(karnitin palmitoiltransferase hambatan oksidasi asam lemak oleh racun mis hipoglisin

OKSIDASI ASAM LEMAK (dlm mitokondria) Di plasma : FFA rantai panjang diikat albumin Di sel : diikat protein pengikat asam lemak Asam lemak rantai pendek, lebih larut air& tdk terionisasi/asam lemak anion REAKSI : Aktivasi Asil-KoA sintetase/tiokinase Asam lemak + ATP + KoA  Asil-KoA + PPi +AMP Asil-KoA sintetase terdapat di : - retikulum endoplasmik - peroksisom - di dalam & membran luar mitokondria - Ada bermacam-macam : spesifik untuk panjang atom karbon berbeda

Asam lemak : di sitosol dioksidasi di mitokondria Masuk mitokondria dibawa : karnitin karnitin-palmitoil transferase I Asil-KoA + karnitin asil-karnitin + KoA Membran luar Asil karnitin + KoA Asil-KoA + karnitin Membran dalam

MASUKNYA ASAM LEMAK DARI SITOSOL KE MITOKONDRIA

β-OKSIDASI ASAM LEMAK JENUH Dilepaskan 2 karbon C1 & 2 (ujung COOH) asetil-KoA Palmitoil-KoA (C16)  8 asetil-KoA Reaksi siklis 1 siklus menghasilkan : 1 FADH  2 ATP 1 NADH  3 ATP - FADH2 NADH Asil-KoA  2-trans enoil-KoA  -OH asil-KoA  Ketoasil-KoA  asil KoA (-2C) + asetil-KoA  siklus Krebs - Asam lemak dengan atom C gasal : hasil akhir oksidasi : palmitoil-KoA (3C)  suksinil-KoA  siklus Krebs (glukogenik)

ATP yang dihasilkan : Contoh : asam lemak 16 karbon : β-oksidasi : 7 x  FADH2 = 7 x 2 ATP = 14 ATP NADH = 7 x 3 ATP = 21 ATP 8 asetil-KoA : = 8 x 12 ATP = 96 ATP ----------- = 131 ATP Aktivasi = 2 ATP Neto ATP hasil = 129 ATP = 129 x 51,6 kJ = 6656 kJ Pembakaran = 9791 kJ/mol Yang dapat ditangkap sebagai energi tinggi ; 68%

Peroksisom : oksidasi asam lemak rantai sangat panjang (C > 20) Hasil : asetil-KoA + H2O2 Bukan untuk oksidasi asam lemak rantai pendek Oksidasi rantai samping kolesterol dlm pembentukan as. empedu ω DAN α OKSIDASI α oksidasi : dari ujung –COOH memotong 1 C - di otak - tidak memerlukan koenzim A - tidak menghasilkan ATP ω oksidasi - di retikulum endoplasmik - dari ujung CH3  -CH2OH  -COOH (dikarboksilat)

OKSIDASI ASAM LEMAK TIDAK JENUH β-Oksidasi sampai 3-4 atom C dari ikatan rangkap 3-cis-asil-KoA atau 4-cis-asil-KoA  isomerisasi 2-trans-asil-KoA 2trans-4cis-dienoil-KoA β-Oksidasi 3-trans-enoil-KoA 2-trans-enoil-KoA β-Oksidasi

KETOGENESIS - Di hepar Oksidasi asam lemak >>>  asetil-koA >>> kondensasi  asetoasetat  OH-butirat & aseton Benda keton (asam) - Asetoasetat : di sitosol : prekursor kolesterol Asetoasetat + asetil-KoA  OH-CH3-glutaril-KoA (HMG-KoA)intermediet ketogenesis Di jaringan ekstrahepatik sebagai sumber energi Asetoasetat  suksinat  siklus Krebs

- Ketonemia : umumnya karena produksi >>> bukan karena degradasi <<< Ketonemia ≠ ketonuria (nilai ambang >>) PENGATURAN KETOGENESIS Di jaringan adiposa Ketosis tidak terjadi in vivo walau ada kenaikan kadar FFA sirkulasi karena lipolisis FFA : prekursor keton di hepar FFA  30% ke hepar (kondisi lapar/kenyang) kontrol : pengaturan mobilisasi FFA dari lipolisis

- Carnitin palmitoiltransferase-I (CPT-I) mengatur 2. Asam lemak : - oksidasi  CO2/benda keton - Esterifikasi  TAG, Fosfolipid (kapasitas >>>) - Carnitin palmitoiltransferase-I (CPT-I) mengatur masuknya ke mitokondria untuk oksidasi aktivitasnya Rendah : cukup makan Tinggi : puasa - Asetil-KoA karboksilase : Makan >>  lipogenesis inhibitor CPT-I - Cukup makan : FFA  masuk liver << FFA  Esterifikasi  VLDL - Puasa : asetil-KoA karboksilase terhambat  CPT-I aktif  mitokondria  oksidasi >>

Oksidasi Asam lemak Asetil-KoA  siklus Kreb/ Ketogenesis - benda keton [FFA] serum naik lebih ke pembentukan benda keton dibanding ke SK  kapasitas siklus Krebs terbatas  kelebihan asetil-KoA  ketogenesis  Palmitat  CO2 + H2O = 129 ATP  Asetosetat = 33 ATP  OH-butirat = 21 ATP Hepar mengoksidasi FFA >>, ATP <<

III. METABOLISME ASAM LEMAK TIDAK JENUH Asam lemak tidak jenuh dlm fosfolipid membran sel berfungsi mempertahankan fluiditas membran Ratio P:S dlm diet tinggi - penurunan cholesterol plasma & mencegah penyakit jantung koroner Asam lemak essensial utk sintesis eikosanoat (prostaglandin, tromboksan,leukotrien,lipoksin) Prostaglandin --- inflamasi, sakit, reproduksi Aspirin -- inhibitor sintesis prostaglandin Leukotrien kontraksi otot, chemotaktik, reaksi alergi & inflamasi

asam lemak tdk jenuh rantai panjang

Sintesis asam lemak monounsaturated Disintesis dari asam lemak jenuh Stearoil-KoA --------------- oleoil –KoA Berlangsung dlm retikulum endoplasmik Dikatalisis oleh , ∆9desaturase Memerlukan O2, NADH/NADPH

Sintesis asam lemak poliunsaturated ω9, ω6 dan ω3

Sintesis asam arachidonat dari asam linoleat

Defisiensi Diet tdk mengandung lipid, mengandung vitamin A & D Kecepatan pertumbuhan lambat gangguan reproduksi diperbaiki dg pemberian asam linoleat, linolenat & arakhidonat - Yg terdapat dlm jml besar dlm minyak sayuran Utk sintesis eikosanoat As arakhidonat dlm membran 5-15% asam lemak dlm fosfolipid

Asam docosaheksanoat Disintesis dr asam linolenat/ Diperoleh langsung dr minyak ikan Kadarnya tinggi dlm retina, kortek serebral, testis & sperma Diperlukan utk perbangan otak & retina Disupply melalui plasenta & susu Penderita retinitis pigmentosa : [DHA] darah rendah

Asam lemak unsaturated –trans Terdapat dlm lemak ruminan Berasal dari kerja mikroorganisme dlm rumen Sb utama dr diet manusia (margarin) Asam lemak –trans berkompetisi dg asam lemak essensial - def asam lemak essensial

Sintesis eikosanoat: dari as. Lemak poliunsaturated C 20

Jalur siklooksigenase

Sintesis leukotrien & lipoksin

Simptom defisiensi asam lemak essensial pada manusia adalah: Simptom defisiensi asam lemak essensial pada manusia adalah: - Lesi kulit - Gangguan transport lipid Defisiensi terjadi pada: Bayi yg mendapat diet formula rendah lemak Pasien yg mendapat nutrisi iv jangka lama rendah asam lemak essensial Pencegahan : Pemberian asam lemak essensial 1-2% total kebutuhan kalori

Penyakit metabolisme abnormal asam lemak essensial Sistik fibrosis Akrodermatitis enteropatika Sindrom hepatorenal Sirosis & alkoholisme Prostanoid tromboksan: Disintesis di platelet Menyebabkan vasokonstriksi & agregasi platelet Sintesisnya dihambat oleh aspirin dosis rendah

Prostasiklin(PGI2) Dihasilkan oleh dinding pembuluh darah Inhibitor kuat agregasi platelet Tromboksan dan PGI2 adalah antagonis PG3 & TX3 : Disintesis dr eikosapentanoat (EPA) dlm minyak ikan Menghambat pelepasan arakidonat dr fosfolipid dan pembentukan PG2 & TX2 PGI3 : antiagregator kuat plateletsebagai PGI2 TXA3 agregator lemah dibanding TXA2