OBAT DIURETK By Warsi, M.Sc., Apt

Referensi : Beale, J.M. and Block, J.H., Wilson And Gisvold’s, Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Twelfth Edition, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. International Journal “Bioorganic & Medicinal Chemistry” ScienceDirect. Foye, W.O., 1995, Prinsip–Prinsip Kimia Medisinal, Jilid I, Edisi Kedua, Diterjemahkan oleh Rasyid, H. R, dkk., UGM Press. Siswandono dan Soekardjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Edisi kedua, Cetakan kedua, Airlangga University Press. Internet

Arti Diuretik Diuretik : senyawa kimia yang meningkatkan laju pembentukan urin. Aorta Tubulus kontortus proksimal (1) Urin primer (2) glukosa, garam, air, dan asam amino air, garam, asam amino, glukosa dan urea  Urin sekunder (3) Tubulus kontortus distal Zat ≠ berguna

Mekanisme Kerja No. 1–4 : tempat reabsorpsi Na+ berlangsung

Diuretik Senyawa Garam Anorganik Amonium klorida, amonium nitrat & kalsium klorida Efek diuretik lemah asidosis hiperkloremik sistemik Mekanisme Aksi :

Amonium klorida ≠ efektif (1-2 hari pemberian, ginjal mengadakan kompensasi dg memproduksi NH3) NH4Cl di klinik digunakan bersama diuretik lain (diuretik turunan merkuri). Dosis oral : 1–1,5 g 4 dd. NH4Cl ekspektoran (campuran obat batuk) sekresi cairan saluran nafas shg mudah dikeluarkan

Obat Diuretik Golongan Merkuri Penggunaan s. d thn 1957

Mekanisme Aksi Menghambat enzim sulfhidril Peran enzim sulfhidril: reabsorpsi aktif Na+ melintasi selaput tubulus ginjal & kembali ke dalam peredaran sistemik Penghambatan tubulus proksimal & lengkung Henle

Diuretik lemah : ditambahkan pd senyawa diuretik merkuri Meningkatkan efek pelebaran pembuluh darah perifer Meningkatkan absorpsi senyawa merkuri pd tempat penyuntikan

Hubungan Struktur dan Aktivitas R1 : gugus aromatik, heterosiklik/ asiklik yg terikat pd rantai propil melalui gugus karbamoil [ ] Gugus R1 sangat menentukan distribusi & kecepatan ekskresi diuretik. R2 : gugus metil/ etil (pengaruhnya kecil) X : Substituen yg bersifat hidrofil X : dapat gugus teofilin ( kecepatan absorpsi, toksisitas, efek iritasi setempat & efek diuretik) X : gugus tiol (SH) : mengurangi toksisitas jantung & efek iritasi setempat

Penggunaan diuretik merkuri Edema jantung kongestif, nefrosis kronik, glomeronefritis & asites (sirosis hati) Klormerodin Hg 203 diagnostik lokalisasi tumor Efek Samping Efek toksik Merkurialisme, gejala : stomatitis, gingivitis, diare, proteinuria (jarang) Reaksi hipersensitif berat (I.V): disertai pruritus, ruam, asma, demam, mual, muntah & merah-merah Gangguan elektrolit (hipokalemia, hiponatremia & hipokloremik alkalosis Kejang2, tetani, lemah & psikosis

Obat Diuretik Golongan Fenoksiasetat Ditarik, ESO: fungsi ginjal abnormal

Hubungan Struktur dan Aktivitas Aktivitas diuretik yang optimal akan tercapai :

Mekanisme Kerja 1 Memblok reabsorpsi Na+ yang terfiltrasi (30 %) pd lengkung Henle menghambat sistem kotransport 1 Na+/ 1 K+/ 2 Cl- di membran luminal (lengkung Henle & sel makula densa)

Mekanisme Kerja 2. Memblok mekanisme umpan balik tubulo glomerular yg akan menyebabkan penurunan akut GFR ketika aliran cairan luminal ditingkatkan melalui segmen nefron yg memiliki sel makula densa. 3. Meningkatkan aliran darah ginjal total dengan sesaat meningkatkan pelepasan vasodilator prostaglandin di dalam ginjal. 4. Menginduksi redistribusi sementara pd aliran darah intraginjal yg memberikan kontribusi positif thd besarnya diuresis.

Penggunaan Efek Samping Edema yang menyertai gagal jantung kongestif, sirosis hati dan sindrom nefrotik. Alternatif pengganti diuretik kuat yang hipersensitif terhadap obat yang mengandung sulfamoil. Efek Samping Alkalosis hipokalemik : peningkatan pertukaran Na+ cairan luminal dengan ion K+ atau H+. Jangka pendek : kehilangan cairan elektrolit Jangka panjang : volume plasma berkurang Gejala gout (Adanya penurunan volume plasma : terjadi peningkatan reabsorpsi zat terlarut, misal asam urat). Hemoragi gastrointestinal

Metabolisme

Obat Diuretik Golongan Purin

Penggunaan Aminofilin : oral, i.m, i.v / suppositoria rektum dosis : 0,1–0,5 g Aminofilin & teofilin : terutama efek bronkodilatasi Kafein : digunakan untuk efek stimulasi SSP Diuretik golongan xantin tidak seefektif diuretik lain & jarang digunakan sbg diuretik.

Akibat sifat diuretis xantin termetilasi penelitian turunan pirimidin (secara biokimia berhubungan dengan senyawa purin in vivo. Hasil : turunan urasil diketahui menimbulkan diuresis jika disubstitusi dengan gugus 6-amino dan substituen 1,3-dialkil

Turunan purin & pirimidin menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl- dalam tubulus proksimal tanpa menimbulkan pengaruh yg berarti pd pH urin Kehilangan klorida hipokloremik alkalosis yg dapat menghentikan diuresis

Asam Etakrinat (Endekcin) Senyawa Diuretik Laju volume urin mL/menit Onzet (jam) Durasi (jam) pH Na+ K+ Cl- HCO3- (mEq/Liter) Kontrol 1 – 6 50 15 60 Manitol (Osmitrol) 8 1 – 3 (I.V) 3 – 8 6,5 90 110 4 Diuretik Merkuri 7 1 – 3 (I.M) 12 150 160 Asam Etakrinat (Endekcin) ½ (oral) 6 – 8 140 10 155 Aminofilin 3 1 (oral)

Obat Diuretik Golongan Pteridin Inti pteridin asam folat & riboflavin Mekanisme aksi : menghalangi reabsorpsi Na+ & sekresi K+ melalui tubulus distal peningkatan ekskresi Na+ & Cl- dalam urin.

Amilorid : basa cukup kuat; kebanyakan diuretik adl asam lemah (pKa : 8,7). Mekanisme aksi : menghalangi reabsorpsi Na+ & sekresi K+ melalui tubulus distal peningkatan ekskresi Na+ & Cl- dalam urin.

Hubungan Struktur dan Aktivitas Aktivitas diuretik optimal tercapai apabila :

Triamteren: Amilorid Diberikan secara oral harian 100–200 mg Cepat diabsorpsi, onzet : 30 menit, puncak 2–6 jam Obat diekskresi melalui urin dalam 24 jam Amilorid Dosis oral harian 30 mg, Awal & lama kerja = triamteren Kedua obat tersebut jika digunakan sendiri2 terjadi hiperkalemia; dikombinasi dengan golongan benzotiadiazon

Kontraindikasi Efek samping Penderita ginjal/ penderita hiperkalemia Tidak diberikan tambahan kalium hiperkalemia berat Efek samping Triamteren : K+ serum dan asam urat, hiperurisemia Amilorid : K+ serum dan hiperurisemia negatif Efek samping jarang : mual, muntah, sakit kepala, mulut kering, ruam kulit.

Obat Diuretik Golongan Sulfonamida Sulfanilamida (infeksi bakteri) efeknya diuresis ringan cirinya: adanya Na+ & sejumlah besar HCO3- di urin. SA efeknya lemah di ginjal, dosis untuk dapat menimbulkan efek diuresis yg memadai efek samping besar .

Mekanisme Aksi Inhibitor karbonat anhidrase (CA) di ginjal

Mekanisme Aksi

Pembentukan kompleks dan penghambatan enzim karbonat anhidrase pada sisi aktif melalui ikatan hidrogen

Hubungan Struktur dan Aktivitas Sulfonamida Heterosiklik sederhana 5) koefisien lipid tertinggi & nilai pKa terendah aktivitas inhibitor CA & diuretik terbesar

Meta-disulfamoilbenzen Secara I.V memiliki aktivitas inhibitor CA Oral : diuretik buruk ditarik Aktivitas = Asetazolamida, namun kloruretik

Penggunaan Penggunaan utama : pengobatan glaukoma CA (enzim penting mata): pembentukan cairan mata Penghambatan enzim ini Laju pembentukan cairan mata tekanan intraokular pd glaukoma Profilaksis mabuk ketinggian akut Obat tambahan tx epilepsi Membasakan urin (mempercepat ekskresi asam lemah berbahaya tertentu melalui ginjal. Membantu kelarutan asam lemah endogen (asam urat) di urin.

Efek Samping Terjadinya asidosis metabolik akibat kehilangan HCO3- di ginjal. Hipokalemia akibat kehilangan K+ di ginjal. Penurunan sampai GFR 20 % Parestesias (kesemutan) Kantuk Kelelahan Anoreksia Gangguan GI Batu pada kandung kemih penurunan laju ekskresi sitrat melalui urin Memperburuk gejala sirosis hati

Obat Diuretik Golongan Benzotiadiazin Pengembangan diuretik gol sulfonamida

Diuretik Tiazida Nama Generik Nama Dagang R R1 Klorotiazida, USP Diuril –Cl –H Benztiazida, USP Exna, Hydrex

Diuretik Hidrotiazida Nama Generik Nama Dagang R R1 R2 Hidroklorotiazida, USP HydroDIURIL, Esidrix, Oretic –Cl –H Hidroflumetiazida, USP Saluron, diucardin –CF3 Bendroflumetiazida, USP Naturetin Triklormetiazida, USP Naqua, Metahydrin –CHCl2 Metiklotiazida, USP Enduron, Aquatensen –CH2Cl –CH3 Politiazida, USP Renese –CH2–S– CH2–CF3 Siklotiazida, USP Anhydron

Mekanisme Aksi Penggunaan Memblok reabsoprsi Na+ & Cl- dalam tubulus kontortus distal dg menghambat sistem kontransport Na+ / Cl- terikat-membran luminal. Semua golongan obat ini menyebabkan kehilangan 58 % Na+ yang terfiltrasi melalui urin. Penggunaan Pengobatan edema : gagal jantung kongesif ringan s.d sedang, sirosis hati, sindrom nefrotik. Senyawa utama untuk tx hipertensi. Diabetes insipidus, asidosis, hiperkalsiuria

Hubungan Struktur dan Aktivitas

Efek Samping Gugus sulfamoil : rx hipersensitif (urtikaria, demam). Hipokalemia : akibat peningkatan ekskresi Na+ di ginjal. Penurunan curah jantung, sedikit penurunan volume plasma & tekanan darah. Hiperkalsemia / hiperurisemia (jangka panjang) Adanya penurunan volume plasma diimbangi dg reabsopsi cairan luminal & zat terlarut pd tubulus proksimal (Ca2+ dan asam urat).

SEKIAN TERIMA KASIH