METABOLISME LIPID

METABOLISME LIPID 1. FUNGSI LIPID SEBAGAI SUMBER ENERGI 2.BIOSINTESIS LIPID 3.PENGANGKUTAN DAN PENYIMPANAN LIPID 4. METABOLISME KOLESTEROL

RINGKASAN METABOLISME LIPID

2CO2

PENGGUNAAAN LIPID :

FUNGSI LIPID SEBAGAI SUMBER ENERGI Asam lemak yang ada di dalam sel ( sitosol ) berasal dari 2 sumber : - Asam lemak bebas dari darah Hasil pemecahan triasilgliserol sel oleh enzim lipase Selanjutnya untuk menghasilkan energi, asam - asam lemak tersebut harus dioksidasi. Proses oksidasi asam lemak berlangsung di dalam mitokondria Jadi asam lemak yang ada di sitosol harus dikirim ke dalam mitokondria untuk bisa mengalami proses oksidasi

MITOKONDRIA :

ASAM LEMAK DAPAT MASUK KE DALAM MITOKONDRIA MELALUI TAHAP – TAHAP SEBAGAI BERIKUT :

OKSIDASI ASAM LEMAK Setelah asam lemak ada di dalam mitokondria, akan terjadi proses oksidasi, yang dikenal dengan nama oksidasi beta.

Oksidasi beta pada asam lemak jenuh

OKSIDASI BETA PD ASAM LEMAK TAK JENUH Δ3 Trans enoil co-A

OKSIDASI BETA PADA ASAM LEMAK DENGAN JUMLAH RANTAI KARBON GANJIL

OKSIDASI BETA YANG DILANJUTKAN DENGAN SIKLUS KREBS

Asetil – KoA yang telah terbentuk dari hasil oksidasi asam LEMAK di dalam mitokondria, dihadapkan pada 2 alternatif / kemungkinan proses selanjutnya yaitu : Asetil – KoA akan langsung dioksidasi lebih lanjut menjadi CO2 melalui siklus asam sitrat / siklus Krebs. 2. Asetil – KoA akan diubah menjadi badan keton untuk dikirim ke jaringan perifer. (Selanjutnya di jaringan perifer badan keton akan dioksidasi) Yang terutama menentukan jalur mana yang akan dilalui asetil – KoA adalah : TERSEDIANYA OKSALOASETAT untuk memulai masuknya asetil – KoA ke dalam siklus asam sitrat. Bila konsentrasi oksaloasetat rendah (pada keadaan : puasa, diet rendah karbohidrat, penyakit diabetes melitus yang tidak terkontrol ) maka hanya sedikit asetil – KoA yang masuk ke dalam siklus asam sitrat, sehingga jalur pembentukan “ badan keton “ yang akan terjadi.

Asetil – KoA bisa diubah menjadi “ badan keton”: - Asetoasetat - Aseton - D-b-hidroksibutirat Berikut ini adalah proses pembentukan badan keton ( yang terjadi di hepar ) :

Benda keton selanjutnya akan dikirim ke jaringan ekstrahepatik guna dioksidasi untuk menghasilkan energi. D- b-hidroksibutirat : dioksidasi menjadi asetoasetat D – b -hidroksibutirat dehidrogenase D-b-hidroksibutirat + NAD+ asetoasetat + NADH + H+ Asetoasetat yang terbentuk lalu diaktifkan membentuk ester Ko-Anya : 3 – ketoasil – KoA transferase Suksinil – S-KoA + Asetoasetat suksinat + asetoasetil-S-KoA Asetoasetil –S-KoA yang terbentuk lalu diuraikan menjadi Asetil-KoA Tiolase Asetoasetil-S-KoA + KoA-SH 2 asetil-S-KoA Asetil – KoA yang dihasilkan lalu memasuki siklus Asam sitrat / siklus Krebs

Tahap yang berkaitan dengan NAD Tahap yang berkaitan dengan FAD MENGHITUNG ENERGI YANG DIHASILKAN DALAM PROSES OKSIDASI LIPID : HASIL ATP DI DALAM TAHAP – TAHAP OKSIDATIF SELAMA OKSIDASI SATU MOLEKUL PALMITOIL – KoA MENJADI CO2 + H2O Tahap yang berkaitan dengan NAD Tahap yang berkaitan dengan FAD ATP Asil-KoA dehidrogenase 7 14 3-Hidroksiasil-KoA dehidrogenase 21 Isositrat dehidrogenase 8 24 a-ketoglutarat dehidrogenase Suksinil-KoA * sintetase Suksinat dehidrogenase 16 Malat dehidrogenase Total ATP yang terbentuk : 131 : Anggaplah bahwa GTP yang dibentuk bereaksi dengan ADP menghasilkan ATP PENJELASAN

2. BIOSINTESIS LIPID BIOSINTESIS ASAM LEMAK :

Tahap – tahap biosintesis asam lemak adalah sebagai berikut : Proses transport asetil – KoA dari mitokondria ke sitosol 2. Proses pembentukan asetil – KoA menjadi Malonil – KoA 3. Pembentukan rantai asam lemak dengan menggunakan sistem asam lemak sintase Proses transport asetil – KoA dari mitokondria ke sitosol : Asetil – KoA tersebut tidak dapat menembus membran mitokondria ( Padahal proses biosintesis lipid terjadi di sitosol ). Diperlukan suatu sistem ulang – alik gugus asetil untuk memindahkan gugus asetil melintasi membran mitokondria

SISTEM ULANG – ALIK GUGUS ASETIL

Proses pembentukan asetil – KoA menjadi Malonil – KoA : Reaksi pembentukan malonil – KoA dari Asetil – KoA dikatalisis oleh : asetil – KoA karboksilase, suatu sistem enzim yang sangat kompleks yang mengandung biotin sebagai gugus prostetiknya.

Pembentukan rantai asam lemak dengan menggunakan sistem asam lemak sintase Enzimyang terlibat dalam biosintesis asam lemak diatur dalam kelompok / sistem, yang Disebut SISTEM ASAM LEMAK SINTASE Sistem asam lemak sintase ini terdiri atas 7 tempat aktif, yaitu : ACP (Acyl Carrier Protein / protein pembawa asil) Enzim asetil transferase Enzim malonil transferase Enzim 3 – ketoasil – PPA sintetase Enzim 3 – ketoasil – ACP reduktase Enzim 3 – hidroksiasil – ACP dehidratase Enzim enoil – ACP reduktase Kompleks enzim ini terletak di sitosol Yang menjadi “pusat sistem” adalah ACP, yang memiliki tangan pengayun ( gugus prostetik 4’- fosfopantetein ) untuk membawa gugus asil lemak dari satu tempat aktif enzim menuju tempat berikutnya.

Asam lemak sintase mempunyai dua gugus sulfihidril ( gugus – SH esensial ) , yaitu : Diberikan oleh gugus prostetik 4’ – fosfopantetein ( Pn ) Diberikan oleh residu sistein spesifik ( Sis ) Gambar : E SH - Sis SH - Pn ACP E = keseluruhan kompleks asam lemak sintase

TAHAP – TAHAP BIOSINTESIS ASAM LEMAK Gugus sulfihidril dari asam lemak sintase diberi muatan dengan gugus asil Penting untuk diingat : Gugus malonil hanya mengikat gugus pantetein – SH

Gugus pantetein dari asam lemak sintase diberi muatan dengan gugus malonil Penting untuk diingat : Gugus malonil hanya mengikat gugus pantetein – SH

TAHAP – TAHAP BIOSINTESIS ASAM LEMAK b. Penambahan unit 2 karbon : Tahap 1 : KONDENSASI

Tahap 2 : REDUKSI

Tahap 3 : DEHIDRASI

Tahap 4 : PENJENUHAN

c. Memulai Putaran Reaksi Selanjutnya untuk memperpanjang rantai dengan menambah unit 2 karbon lainnya Gugus butiril meninggalkan gugus SH – Sis, dan menggantikan CO2 dari gugus malonil pada gugus ACP - SH

Dilanjutkan lagi dengan reduksi, dehidrasi, dan penjenuhan, dst… Gugus pantetein dari asam lemak sintase diberi muatan dengan gugus malonil yang lain; dan diikuti lagi dengan tahap kondensasi Dilanjutkan lagi dengan reduksi, dehidrasi, dan penjenuhan, dst…

Setelah melalui 7 siklus seperti tersebut di atas, akan dihasilkan palmitoil – s – ACP sebagai produk akhir Proses perpanjangan ini berhenti pada karbon 16 Selanjutnya asam palmitat bebas dilepaskan dari molekul ACP Oleh aktivitas enzim hidrolitik

STRUKTUR ASAM LEMAK SINTASE PADA BEBERAPA ORGANISME

PERPANJANGAN RANTAI ASAM LEMAK Produk utama sintase asam lemak adalah PALMITAT Palmitat disebut sebagai prekursor asam lemak panjang lainnya karena : bisa diperpanjang untuk membentuk Asam Stearat ( 18 karbon ) ataupun asam lemak yang lebih panjang lagi. Selanjutnya asam palmitat dan asam stearat juga berperan sebagai prekursor asam lemak tidak jenuh Proses perpanjangan rantai asam lemak tersebut terjadi dalam retikulum endoplasma dalam suatu lintasan yang disebut : ‘sistem mikrosom’. Proses pemanjangan rantai tersebut menggunakan : Malonil-KoA sebagai donor gugus asetil NADPH sebagai reduktor Sistem enzim fatty acid elongase sebagai katalisator

PEMBENTUKAN IKATAN RANGKAP a. Asam lemak tak jenuh tunggal Pembentukan asam lemak tak jenuh tunggal dikatalisis oleh sistem enzim : Δ9 Desaturase Prosesnya terjadi di dalam retikulum endoplasma

b. Asam lemak tak jenuh ganda Pada binatang dan manusia, penambahan ikatan rangkap berlangsung di sepanjang rantai yang terletak di : antara ikatan rangkap yang sudah ada dengan gugus karboksil dari molekul asam lemak yang bersangkutan Dalam sebagian besar tubuh hewan ( dan manusia ), ikatan rangkap dapat disisipkan pada posisi : D3 , D4 , D5 , D6 , D9 ( yang dihitung dari ujung terminal karboksil ) dan tidak pernah di atas posisi D9. Pada tanaman, penambahan ikatan rangkap berlangsung di sepanjang rantai yang terletak di : antara ikatan rangkap yang sudah ada dengan atom karbon – w dari molekul asam lemak yang bersangkutan Tanaman mampu menyisipkan ikatan rangkap pada posisi di atas D9 Misalnya pada posisi D12 , D15

Dari keterangan di atas menjadi jelas mengapa ASAM LINOLEAT dan ASAM a – LINOLEAT tidak bisa disintesis sendiri di dalam tubuh manusia dan hewan Namun karena keduanya tetap diperlukan di dalam tubuh untuk menjadi ‘prekursor’ pada sintesis produk yang lain, maka kedua asam lemak tersebut perlu ada di dalam diet / makanan Oleh karena itu, keduanya disebut sebagai asam lemak esensial.

FUNGSI ASAM LEMAK ESENSIAL : Asam lemak esensial akan membentuk asam lemak C20 ( eikosanoat ), dan dari eikosanoat akan dibentuk kelompok eikosanoid. Kelompok eikosanoid ( senyawa yang sangat penting dengan keaktifan fisiologis dan farmakologis ) ini terdiri atas : Prostaglandin Tromboksan Leukotrien Lipoksin

PENGATURAN BIOSINTESIS ASAM LEMAK : Kecepatan biosintesis asam lemak terutama ditentukan oleh kecepatan reaksi perubahan asetil – KoA menjadi malonil – KoA yang dikatalisis oleh enzim Asetil Ko – A karboksilase (suatu enzim alosterik) Asetil – KoA karboksilase akan menjadi aktif bila terdapat sitrat ( yang merupakan modulator pengaktifnya ) Bila konsentrasi sitrat dalam mitokondria meningkat, maka sitrat akan keluar dari mitokondria menuju sitosol . Di sitosol sitrat akan mengaktifkan enzim asetil – KoA karboksilase Sitrat yang berada di sitosol merupakan isyarat alosterik bahwa siklus asam sitrat sudah cukup memperoleh bahan bakar, sehingga kelebihan asetil – KoA perlu disimpan sebagai lemak

Beberapa jenis lipida utama dalam jaringan golongan hewan dan manusia ( yang digolongkan berdasarkan struktur kimia ): Triasilgliserol Lilin Fosfogliserida Fosfatidiletanolamin Fosfatidilkolin Fosfatidilserin Fosfatidilinositol Kardiolipin Sfingolipid Sfingomielin Serebrosida Gangliosida Sterol dan ester asam lemaknya Lehninger, 1982

1. Triasilgliserol Triasilgliserol adalah ester dari alkohol gliserol dengan 3 molekul asam lemak Fungsi : Sebagai sumber energi, di dalam tubuh akan membentuk cadangan energi terbesar, sebagai isolator termal, dan dapat berperan sebagai bantalan mekanik 2. Fosfogliserida Struktur : Memiliki tulang punggung gliserol, kemudian terdapat 2 molekul asam lemak yang terikat pada gugus hidroksil ke-1 dan ke-2 pada gliserol Gugus hidroksil ke – 3 gliserol mengikat asam fosfat Asam fosfat tersebut akan berikatan ester dengan molekul alkohol yang kedua

Fungsi utamanya adalah sebagai unsur struktural membran. Fosfogliserida adalah fosfolipida utama yang ditemukan dalam membran sel. Fungsi utamanya adalah sebagai unsur struktural membran. Ada beberapa jenis fosfogliserida, dan dinamakan menurut jenis alkohol kedua yang diikat oleh gugus fosfat. Asam fosfatidat : tidak memiliki alkohol kedua, tetapi merupakan senyawa antara pada biosintesis fosfogliserida Struktur Fosfatidilkolin ( lesitin ) adalah senyawa Fosfogliserol yang mengandung kolin. Kolin penting dalam proses transmisi saraf Dipalmitoilfosfatidilkolin : Zat aktif permukaan yang sangat efektif, dan merupakan unsur utama pembentuk surfaktan ( defisiensi zat ini bisa menyebabkan Respiratory distress syndrome ) Struktur :

Fosfatidiletanolamin ( sefalin Struktur Fosfatidilinositol : merupakan prekursor second messenger Fosfatidilserin Kardiolipin/ difosfatidilgliserol : merupakan fosfogliserida “ganda”, dan ditemukan secara khas pada membran mitokondria sebelah dalam

3. Sfingolipid Merupakan kelas kedua terbesar dari lipida membran. Sfingolipida tidak mengandung gliserol, tetapi mempunyai tulang punggung berupa sfingosin ( suatu molekul alkohol amino berantai panjang ) Pada sfingolipid, asam lemak digabungkan oleh suatu ikatan amida terhadap gugus amino; dan gugus polar kepalanya terikat pada gugus hidroksil sfingosin Kombinasi sfingosin dengan asam lemak dikenal sebagai : Seramida

Terdapat 3 subkelas sfingolipid, yaitu : SFINGOMIELIN SEREBROSIDA GANGLIOSIDA Sfingomielin Mengandung fosfat, jadi sering digolongkan juga dalam fosfolipida Terdapat dalam hampir semua membran sel Selubung mielin yang mengelilingi sel – sel syaraf tertentu amat kaya dengan kandungan sfingomielin Struktur Sfingomielin

Serebrosida Tidak mengandung fosfat Karena gugus pada bagian kepala molekul ini secara khas terdiri dari satu atau lebih unit gula, maka serebrosida sering disebut sebagai glikosfingolipid Glikosfingolipid digolongkan juga sebagai glikolipida, karena merupakan lipida yang memiliki gugus gula Contoh dari serebrosida adalah galaktoserebrosida (yang secara khas ditemukan pada membran sel otak)

Gangliosida Merupakan sfingolipid yang paling kompleks, karena mengandung bagian ‘kepala’ yang amat besar dan bersifat polar, terbuat dari beberapa unit gula Satu atau lebih unit gula terminalnya adalah asam N – asetilneuraminat yang khas ( asam sialat ) Menyusun ± 6% lipida membran pada bagian abu – abu dari otak Merupakan komponen penting dari sisi reseptor spesifik pada permukaan membran sel

Gangliosida

BIOSINTESIS TRIASILGLISEROL Prekursor sintesis triasilgliserol adalah : asil lemak – KoA gliserol 3 – fosfat Molekul gliserol 3 – fosfat dapat diperoleh dari 2 jalan yaitu : Dibentuk dari dihidroksiaseton fosfat yang dihasilkan selama glikolisis, oleh aktivitas enzim gliserol fosfat dehidrogenase Atau bisa juga dibentuk dari gliserol oleh kerja enzim gliserol kinase

BIOSINTESIS SPHINGOMYELIN dan CEREBROSIDA

BIOSINTESIS SFINGOSIN Yang merupakan “ TULANG PUNGGUNG “ sfingolipid adalah : SFINGOSIN. Pembentukan SFINGOSIN ; Palmitoil – KoA + serin H+ CO2 Dehidrosfinganin NADPH NAD+ Dehidrosfingosin FAD FADH2 SFINGOSIN

Fosfatidil kolin UDP - Gula DAG UDP SFINGOSIN Asil-KoA KoA SERAMID Fosfatidil kolin UDP - Gula DAG UDP SFINGOMYELIN SEREBROSID gula teraktivasi GANGLIOSIDA

TERIMA KASIH