METABOLISME KARBOHIDRAT

OUTLINES 1. Glikolisis 2. Oksidasi asam piruvat 3. Glikogenesis 4. Glikogenolisis 5. Glukoneogenesis 6. Pengendalian kadar glukosa darah 7. HMS 8. Jalur lain metabolisme heksosa

berlangsung dalam keadaan aerob dan anaerob I. GLIKOLISIS Merupakan jalur utama metabolisme glukosa fruktosa dan galaktosa yang berasal dari diet berlangsung dalam keadaan aerob dan anaerob Otot skelet, Otot jantung , kemampuan glikolisisnya rendah Sel kanker yang tumbuh cepat, glikolisis berjalan melebihi kecepatan yang diperlukan oleh siklus asam sitrat-- piruvat yang terbentuk >> dibanding yang dapat dimetabolisme --- laktat >>> (bersifat asam)

glikolisis, glukoneogenesis, pentosa fosfat, glikogenesis, G 6-P merupakan senyawa yang penting yang menjembatani berbagai jalur metabolik glikolisis, glukoneogenesis, pentosa fosfat, glikogenesis, glikogenolisis

Summary of glycolysis. −, blocked by anaerobic conditions or by absence of mitochondria containing key respiratory enzymes, eg, as in erythrocytes

JALUR GLIKOLISIS

MEKANISME OKSIDASI G 3-P

Karena ada 2 mol triosa fosfat dari 1 mol glukosa yang mengalami glikolisis - 2 mol ATP / mol glukosa (fosforilasi peringkat substrat) - arsenat , bersaing dg Pi menghasilkan 1-arseno-3-fosfogliserat , --- 3-fosfogliserat + panas tanpa terbentuk ATP (arsenat sbg uncoupler oksidasi fosforilasi)

- keadaan anerob , reoksidasi NADH berlangsung dengan memindahkan reducing equivalen piruvat . Piruvat direduksi oleh NADH - laktat oleh laktat DH Reoksidasi NADH melalui pembentukan laktat memungkinkan glikolisis tanpa adanya oksigen dg menghasilkan NAD + utk siklus lain yg dikatalisis oleh G 3-P DH

- keadaan erob, piruvat masuk mitokondria diubah menjadi asetil –KoA -- CO2 melalui SK Reducing equivalen dari NADH yg terbentuk dlm glikolisis msk mitokondria utk oksidasi melalui 2 shuttle Glikolisis diatur pada reaksi yang dikatalisis oleh 1. heksokinase/glukokinase 2. fosfofruktokinase 3. piruvat kinase

Glikolisis dlm eritrosit Tdk menghasilkan ATP - penghematan sel darah merah Fungsi 2,3-DPG : berikatan dg Hb - afinitas Hb terhadap oksigen turun - kurva disosiasi oksihemoglobin bergeser ke kanan - adanya 2,3 –DPG dalam sel akan membantu oksihemoglobin melepaskan oksigen

JALUR 2,3-DPG DALAM ERITROSIT

II. OKSIDASI ASAM PIRUVAT Oksidasi piruvat menjadi asetil-KoA mrpk reaksi irrev Dikatalisis oleh pir DH komplek Kerjanya tgt kofaktor tiamin difosfat Dekarboksilasi Piruvat menjadi hidroksietil dr cincin tiazol TPP yg terikat ensim dikatalisi oleh piruvat DH

Oxidative decarboxylation of pyruvate by the pyruvate dehydrogenase complex.

Hidroksi etil + lipoamid teroksidasi [gugus prostetik dr dihidrolipoil transasetilase -- asetil lipoamid asetil lipoamid + koenz-A - asetil KoA + lipoamid tereduksi Reaksi sempurna jika terjadi reoksidasi oleh flavoprotein yg mengandung FAD dan ensim dihidrolipoil DH Flavoprotein tereduksi (FADH2) dioksidasi dengan NAD + ---- eq pereduksi ke rantai respirasi

Piruvat dehidrogenase dihambat oleh asetil KoA dan NADH -hambatan metab piruvat --- asidosis laktat Arsenit/ion merkuri : menghambat piruvat DH Diet defisiensi tiamin : penimbunan piruvat Bila diberi glukosa - piruvat dan laktat (tertimbun ) kematian

PENGATURAN PIRUVAT DEHIDROGENASE

Pembentukan fosfat energi tinggi pd katabolisme glukosa

III. GLIKOGENESIS Terutama terjadi di otot dan hepar Glikogen : - mrpk simpanan KH utama pd hewan (= pati dlm tb2an) - terutama tdp dlm hepar(6% ) dlm otot (<1%)  massa otot (35 Kg) > massa hepar(1800 g) -- kand glikogen di otot 3-4 X di hepar - mrpk polimer α-D- glukosa, struktur bercabang

Introduksi Glikogen : mrpk sub unit heksosa Di otot : utk glikolisis dlm otot itu sendiri Dihepar : utk mempertahankan KGD terutama diantara waktu makan - setelah puasa 12-18 jam : glikogen hepar hampir kosong - setelah latihan berat dan lama : glikogen otot menurun drastis

JALUR GLIKOGENESIS DAN GLIKOGENOLISIS DI HEPAR

Storage of carbohydrate in postabsorptive normal adult humans (70 kg).

pembentukan ikatan 16 1,4 unit glikosil ------ glikogen (1,4 & 1,6 ↑ unit glikosil “branching enzyme “ bila panjang rantai minimum 11 residu glukosa  minimum 6 residu glu dipindahkan ke rantai didekatnya membentuk ikatan 1-6 dst nya

BIOSINTESIS GLIKOGEN

Penyakit timbunan glikogen : Mrpk penyakit herediter  mobilisasi glikogen kurang / penimbunan glikogen dg struktur abnormal -- kelemahan otot - meninggal ada 8 tipe penyakit timbunan glikogen

PENYAKIT TIMBUNAN GLIKOGEN

IV GLIKOGENOLISIS -- di hepar dapat tidak tergantung cAMP disebabkan oleh vasopresin, oksitosin , angiotensin II yang bekerja dengan perantaraan ion Ca /fosfatidilinositol bifosfat Glukagon bekerja - memacu pembentukan cAMP - aktivasi fosforilase di hepar

Aktivitas glikogen sintase dan fosforilase diatur secara bolak balik Glilkogen sintase a (bentuk aktif = tdk mengalami fosforilasi) Glikogen sintase b (bentuk tdk aktif) mengalami fosforilasi oleh protein kinase ( 6 macam) - 2 protein kinase yg memerlukan Ca - protein kinase yg memerlukan cAMP (menghambat glikogenesis & mengaktivasi glikogenolisis) - glikogen sintase 3,4,5

Kontrol Fosforilas Di otot

Kontrol Glikogen sintase di otot

Kontrol Glikogenesis & gli kogenolisis

non KH menjadi glukosa & glikogen V. GLUKONEOGENESIS : mrpk mekanisme & rks2 yang merubah seny. non KH menjadi glukosa & glikogen Substrat utama : - asam amino glukogenik - asam laktat - gliserol - asam propionat Organ yang berperan : hepar dan ren

dlm jar adiposa, sbg sb gliserol – gliserida - memenuhi kebutuhan glukose tubuh pada saat KH diet tdk tersedia cukup glukosa diperlukan secara terus menerus sbg sb energi bagi eritrosit & sist syaraf dlm jar adiposa, sbg sb gliserol – gliserida - dlm banyak jar tubuh, mempertahankan kadar seny. antara SK

- glukosa *mrpk satu2nya bahan bakar yg memasok energi bagi otot skelet dlm kead. anerob. *prekursor laktosa dlm kel mammae & sec aktif diambil oleh janin - mekanisme glukoneogenesis digunakan utk membersihkan darah dr hasil metab di jar, mis : laktat dr otot & eritrosit gliserol yg diproduksi oleh jar adiposa Hewan pemamah biak : asam propionat(substrat)

Major pathways and regu lation of gluconeogenesis and glycolysis in the liver

METABOLISME PROPIONAT

KONTROL GLIKOLISIS & GLUKONEOGENESIS

Mekanisme pengaturan aktivitas enzim2 dlm metab KH: 1. induksi dan represi sintesis ensim kunci Glukosa >>> Ensim glikolisis & lipogenesis aktif Ensim glukoneogenesis aktifitasnya turun Sekresi h insulin : memacu sintesis ensim glikolisis & menghambat efek glukokortikoid dan cAMP yg distimulasi glikogen (yg menginduksi sintesis ensim glukoneogenesis

2. modifikasi kovalen oleh fosforilasi rev berlangsung cepat - glukagon & epinefrin : menghambat glikolisis , memacu glukoneogenesis di hepar dg meningkatkan [cAMP] --- protein kinase yg tergantung cAMP jadi aktif --- fosforilasi & pir kinase inaktif 3. modifikasi alostterik Glukoneogenesis Pir - oksaloasetat perlu asetil KoA sbg aktivator allosterik

PENGENDALIAN KADAR GLUKOSA DARAH Glukosa darah berasal dari - diet (KH diet - glukosa, galaktosa, fruktosa) diangkut ke hepar ( gal & frukt - glukosa) -glukoneogenesis * asam amino & propionat * laktat , gliserol -glikogenolisis

Mekanisme metabolik dan hormonal yang mengatur KGD Sel hepar secara bebas dpt ditembus glu Sel ekstra hepatik tdk dpt ditembus glu - lintasan melalui membran sel mrpk pembatas kecepatan pengambilan glukosa dlm jar ekstrahepatik - glu cepat mengalami fosforilasi oleh heksokinase

Glukokinase penting dlm pengaturan glukosa darah setelah makan Heksokinase dihambat oleh G-6P Glukokinase Km tinggi, affinitas rendah tdk dipengaruhi oleh G-6P [gula]darah diatas kisaran fisiologis aktivi tas meningkat [gula]darah sistemik normal(4.5-5.5 mmol/l)  hepar mrpk jar penghasil glukosa

Bila [gula]darah naik , pengeluaran glu berhenti shg ada pengambilan bersih Insulin - meningkatkan pengambilan glukosa oleh hepar/jar perifer pada hiperglikemia, - diproduksi oleh sel B pulau langerhans (dpt sec bebas ditembus oleh glu melalui pengangkut GLUT 2) dlm pankreas Kadarnya paralel dg KGD - dpt menyebabkan hipoglikemia

Meningkatkan pengambilan glukosa Seny yg menyebabkan sekresi insulin dr pankreas: - asam amino, asam lemak bebas, benda keton, glukagon, sekretin, sulfonil urea, tolbutamid, gliburit. Seny. yg menghalangi pelepasan insulin: - epinefrin, nor epinefrin

Hormon-hormon yg melawan kerja insulin - h pertumbuhan - ACTH (kortikotropin) -glukokortikoid -glukagon Epinefrin H tiroid hipertiroid, [glukosa]darah puasa naik Hipotiroid, [glukosa] darah turun

[gula]darah naik- glukosa difiltrasi oleh glomerulus , direabsorpsi oleh tubulus ginjal Kapasitas tubulus mereabsorpsi glukosa dg kec 350 mg/menit Bila [glu]darah naik filtrat glomerulus mgd glu > dibanding yg direabsorpsi -- kelebihan masuk urin (glukosuria) Pd orang normal : glukosuria terjadi bila [glu] darah > 9.5-10.0 mg/L (180 mg%) mrpk nilai ambang ginjal untuk glukosa

The lactic acid (Cori) cycle and glucose-alanine cycle.

TRANSPORTER GLUKOSA

JALUR PENTOSA FOSFAT (HMS)DAN JALUR LAIN PADA METABOLISME HEKSOSA - mrpk jalur alternatif metab glukosa - berlangsung dalam sitosol - tdk menghasilkan ATP - menghasilkan NADPH (fase oksidatif) utk sintesis asam lemak dan steroid Ribosa (fase non oksidatif) utk sintesis asam nukleat

HMS

HMS & HUB NYA DG GLIKOLISIS

Peran HMS dlm reaksi glutathione peroxidase eritrosit (G-S-S-G, oxidized glutathione; G-SH, reduced glutathione; Se, seleniumcofactor.)

JALUR REAKSI ASAM URONAT -Perubahan glukosa -- asam glukoronat,askorbat, pentosa - merupakan jalur alternatif utk oksidasi glukosa - tidak menghasilkan ATP Konsekuensi diit tinggi fruktosa/sirop tinggi fruktosa Fruktosa >>> masuk hepar melalui vena porta-- Glikosilasi di hepar

Jalur asam uronat

krn ada bypass pada fase metab glukosa yg dikat oleh fosfofruktokinase sbg kontrol kec metab glukosa - - memacu sint asam lemak meningkatkan - esterifikasi asam lemak - [TG] serum - LDL kolesterol Glukosa yg diabsorbsi masuk darah -- memacu sekresi insulin -- memacu proses berikutnya

Defisiensi ensim jalur galaktosa : galaktosemia  krn defek - Galaktosa diperlukan untuk sintesis laktosa glikolipid glikoprotein proteoglikan Defisiensi ensim jalur galaktosa : galaktosemia  krn defek * galaktokinase * Uridil transferase * 4-epimerase

Di lensa mata [gula]darah naik ------- galaktikol aldolase reduktase Fruktose dan sorbitol pada lensa mata naik pada DM Jalur sorbitol bertanggung jawab dalam - sintesis fruktosa dari glukosa - peningkatan aktivitas pada saat [gula] naik (pada DM) di jar yang tidak sensitif thd insulin

Glukosa --- sorbitol ----- fruktosa aldose reduktase oksidasi Sorbitol terakumulasi (tdk dpt berdifusi melalui membran sel) - kerusakan osmotik Defisiensi ensim fruktokinase hepar -- fruktosuria Intoleransi fruktosa herediter & Defisiensi fruktosa 1,6-DP ------- hipoglikemia

Akumulasi fruktosa 1-P & Fruktosa 1,6 –DP - menghambat fosforilase di hepar melalui mekanisme allosterik Pembebanan hepar dg fruktosa ---- memperberat hiper TAG emia, hiperkolesterolemia, hiperurikemia Fruktosa ----- TAG & disekresi VLDL & TAG emia - [LDL] kolesterol naik---- aterogenik

Metabolisme fruktosa

Pathway of conversion of (A) galactose to glucose in the liver and (B) glucose to lactose in the lactating mammary gland.

- komponen penting glikoprotein, glikosfingolipid dan manosamin - Glukosa merupakan prekursor bagi gula amino Gula amino: - komponen penting glikoprotein, glikosfingolipid dan manosamin - terjadi teruama dlm bentuk N-asetil (asetil-KoA sbg donor asetil)

Gula utama dari gula amino : glikosamin: disintesis sbg glukosamin 6-fosfat dari F 6-P -N asetil manosamin 6-P -N asetil glukosamin 6-P epimerisasi - NeuAc ---------N asetil manosamin 6-P + PEP kondensasi

galaktosamin < ---- UDP-N-Asetil galaktosamin epimerisasi -Gula nukleotida : bentuk gula amino yang banyak dipakai utk biosintesis glikoprot & seny komplek

the interrelationships in metabolism of amino sugars the interrelationships in metabolism of amino sugars. (At asterisk: Analogous to UDPGlc.) Other purine or pyrimidine nucleotides may be similarly linked to sugars or amino sugars. Examples are thymidine diphosphate (TDP)-glucosamine and TDP-N-acetylglucosamine.