Penargetan reseptor tyrosin kinase pada kanker lambung

Kanker lambung adalah penyebab utama kematian kedua di seluruh dunia yang disebabkan kurangnya terapi yang efektif pada stadium lanjut. Kebanyakan pasien biasanya didiagnosis setelah kanker berkembang ke stadium lanjut. Bahkan setelah resection bedah, tumor akan muncul kembali dan menyebabkan waktu hidup yang singkat. Oleh karena itu, dibutuhkan perawatan medis yang lebih efektif untuk pasien kanker lambung stadium lanjut.

Reseptor Tirosin Kinase (RTKs) RTK adalah glikoprotein transmembran yang diaktifkan dengan mengikat ligan yg sejenis, sehingga terjadi fosforilasi tirosin pada reseptor. Sebagai regulator dari proliferasi, diferensiasi,dan metastasis Aktif pada kanker lambung stadium lanjut (AGC) Untuk memberikan efek terapi yang maksimal dirancang dengan uji klinis melalui kombinasi dari obat-obatan konvensional dan terapi penargetan molekuler. Terdiri dari ligan yang mengikat domain ekstraseluler reseptor HER2 dengan mengidentifikasi (mengenali) subfamili dari RTK, domain transmembran dan motif kinase tirosin, dan aktivasi kinase ini berperan dalam pengendalian proses dasar seperti pertumbuhan, diferensiasi, adhesi, migrasi dan apoptosis.

Berikut tabel tentang dasar molekuler yang mendasari jalur RTK dan meringkas hasil saat percobaan fase klinis III (Tabel 1) dan kelanjutan uji klinis yang menargetkan RTK pada pasien kanker lambung ToGA: Trastuzumab for gastric cancer AVAGAST: Avastin in gastric cancer EXPAND: Erbitux in combination with xeloda and cisplatin in advanced esophago-gastric cancer REAL-3: Randomized ECF for advanced and locally advanced esophagogastric cancer 3 LoGIG: Lapatinib optimization study in ErbB2 (HER-2) positive gastric cancer TYTAN: Lapatinib (Tykerb) with paclitaxel (Taxol) in Asian ErbB2+ (HER+) gastric cancer study F: 5-fluorouracil P: Cisplatin X: Capecitabine E: Epirubicin T: Paclitaxel.

Reseptor Tirosin Kinase Inhnitor Saat ini, RTK inhibitor telah divalidasi melalui uji klinis Trastuzumab merupakan inhibitor yang menargetkan antibodi ErbB2 Trastuzumab mulai digunakan setelah merilis hasil efikasi yang menjanjikan dari Trastuzumab for Gastric Cancer (TOGA) trial.

RTKS in cellular signaling Aktivasi RTK terjadi melalui dimerisasi induksi ligan dengan dua proses utama yang dibantu oleh tirosin autofosforilasi. Secara umum, aktivasi RTK terjadi melalui dimerisasi induksi ligan, yang mana ligan bivalen dan dua molekul reseptor yang membentuk kompleks dimer. dua proses utama yang diperlukan utuk aktivasi RTK adalah (1) peningkatan aktivitas katalitik intrinsik dan (2) mengubah sisi aktif pengikat untuk mengikat protein.

RTKs IN GASTRIC CANCER RTK terdiri dari 58 famili kinase dan karakteristik masing-masing kinase ditandai dengan ikatan ligan domain ekstraselulernya yang kemudian digunakan untuk mengenali subfamili dari RTK, domain transmembran dan motif tirosin kinase. Berdasarkan kinase-kinase tersebut, RTK yang telah diketahui terbagi menjadi 21 famili, seperti EGFR, VEGFR dan FGFR yang ditandai dengan kesamaan struktur dan potensi dimerisasi pada kanker lambung. PDGF dan PDGFR juga terlibat dalam pertumbuhan kanker lambung

Inhibitor dan inaktivator dari RTK dapat dilihat pada diagram berikut : Di antara inhibitor RTK tersebut, antbodi monoklonal, seperti cetuximab dan panitumumab, trastuzumab dan fugituzumab secara langsung mengikat pada RTK dan menghambat sinyalnya. Bevacizumab juga mengikat faktor pertumbuhan endotel vaskuler (VEGF) dan menghambat jalur sinyal VEGFR. Gefinitib dan erlonitib bersaing untuk mengikat ATP pada domain EGFR di tirosin kinase dan lapatinib memblok fosforilasi dari HER-1 dan HER-2. Sorafenib menghambat enzim RAF kinase dan VEGFR-2/PDGFR-beta signaling cascade. Sunitinib juga memblok VEGFR-2/PDGFR-beta dan c-kit. Selain itu, GSK089 menghambat c-Met dan memblok jalur sinyalnya. (Gambar 1)

Perubahan dan mutasi dari RTK telah teridentifikasi pada kanker lambung. Deng et al menunjukkan bahwa perubahan druggable pada RTK terjadi sekitar 37% pada pasien penderita kanker lambung Selanjutnya, status amplifikasi RTK terbukti menjadi penanda independen buruk pada pasien penderita kanker lambung menurut analisis multivariasi Cox, dan hasil ini merupakan independen dari ketidakstabilan kromosom.

Pada kanker lambung, kombinasi dari reseptor tirosin kinase (Axl dan Mer) berkorelasi terbalik dengan prognosis pasien. Penghambatan RTK ini dapat memberikan target yang potensial untuk AGC. Dalam penelitian terbaru tingkat EGFR, ErbB2, FGFR1, FGFR2, insulin R dan EphA4 meningkat pada jaringan penderita kanker lambung dibandingkan dengan mukosa normal sesuai dengan protein array. Selain itu, ErbB2 merupakan yang paling aktif pada penderita kanker lambung lalu diikuti oleh MKN45, MKN74, MKN1 dan MKN7. Penelitian ini menunjukkan uji klinis untuk modalitas yang baru dibentuk terkait dengan ekspresi gen RTK pada kanker lambung.

Sejumlah besar obat molekuler RTK yang ditargetkan untuk menghambat angiogenesis serta secara khusus menghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia, reseptor faktor pertumbuhan turunan platelet dan reseptor c-MET. Berikut hasil uji klinis yang menargetkan Receptor Tyrosin Kinase pada pasien kanker lambung : Penargetan HER-2 Penargetan EGFR Penargetan antara HER-2 DAN EGFR Penargetan VEGFR Penargetan antara VEGFR dan PDGFR Penargetan RTK lainnya dan Penargetan antara Her2 Dan Vegf

1. Penargetan HER-2 HER-2 (ErbB2) adalah anggota dari ErbB2 / kelompok HER Uji penargetan HER-2 menjadi uji yang paling sukses untuk pengobatan kanker lambung stadium lanjut (AGC). Namun, efek HER-2 pada prognosis (peristiwa/penyakit yg akan terjadi) dari AGC masih kontroversial. Pada pasien HER-2 positif menggunakan sistem penilaian Imunohistokimia (IHC) yang memiliki hasil superior ketika diobati dengan kemoterapi konvensional dengan trastuzumab (inhibitor), yang secara selektif mengikat HER-2 dan menghambat jalur signal.

Langkah utama dalam pengujian efektivitas trastuzumab pada pasien AGC yaitu dengan mengkombinasikan antara trastuzumab dengan cis plantin dan docetaxel (obat kemoterapi) dan menunjukkan respon radiologis yang diamati pada pasien HER2 positif kanker lambung metastasis atau pasien karsinoma persimpangan gastroesophageal . Ditemukan pula hasil dalam peningkatan respons kelangsungan hidup.

2. Penargetan EGFR Ekspresi yang dihasilkan dari jalur sinyal EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) adalah Faktor prognostik yang buruk. Salah satu antibodi monoklonal yang dapat menghambat jalur sinyal EGFR yaitu Cetuximab. Cetuximab merupakan Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI) yang biasa digunakan untuk pengobatan kanker metastatik kolorektal, kanker paru-paru, kanker kepala dan leher.

Uji kemoterapi dengan penambahan cetuximab menunjukkan tidak satupun dari kelompok pengobatan yang menujukkan hasil survival yang baik. Tidak ada manfaat klinis yang terkait dengan cetuximab. Selain cetuximab, antibodi monoklonal yang dapat menarget EGFR yaitu Panitumumab yang digunakan dalam pengobatan AGC, dan hasilnya pasien yang belum lama tresebut tidak memberikan kemajuan pada penyakit kanker esofagogastrik. Gefitinib dan erlotinib yang merupakan penghambat EGFR tidak menujukkan hasil yang memuaskan dalam terapi pada pasien kanker lambung, hanya menunjukkan hasil yang efektif pada penderita kanker gastrogasrik.

3. Penargetan antara HER-2 DAN EGFR Lapatinib merupakan reseptor inhibitor tirosin kinase yang menghambat HER-2 dan EGFR. Untuk mengetahui efektifitas lapatinib dalam mengobati pasien AGC dilakukan 2 percobaan yaitu lapatinib di erbb2 (her-2)- kanker lambung dikombinasikan dengan kapesitabin dan oksaliplatin. lapatinib dikombinasikan dengan paclitaxel.

4. Penargetan VEGFR Bevacizumab adalah antibody monoklonal yang menghambat faktor pertumbuhan endothelium vaskuler-A (VEGF-A) Pemeriksaan dari bevacizumab dengan kemoterapi dapat diaplikasikan pada pasien AGC. Percobaan ini dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas dari penambahan bevacizumab dari terapi kapesitabin-cisplatin untuk kanker lambung stadium lanjut (AGC). Dalam percobaan, capesitabin dan bevacizumab diberikan hingga penyakit itu berkembang atau dapat menimbulkan toksisitas.

5. Penargetan antara VEGFR dan PDGFR Sorafenib dan sunitinib adalah reseptor tirosin kinase yang dapat menghambat angiogenesis dengan menargetkan VEGFR, PDGFR dan jalur sinyal lainnya. Pengujian dilakukan untuk menilai kombinasi dari oxaliplatin dan sorafenib sebagai terapi kedua untuk AGC setelah pengobatan dengan cisplatin dan fluoropyrimidine terapi pertama. Kombinasi dari oxaliplatin dan sorafenib pada pasien AGC sebelumnya diobati dengan cisplatin dan fluoropyrimidine muncul aman. Namun, hasil ini tidak mendukung pada terapi kedua.

Mekanisme kerja dari sunitinib yaitu menekan PDGFR dan VEGFR. Sunitinib digunakan sebagai pengobatan untuk pasien AGC dan menghasilkan respon parsial, tidak memiliki nilai klinis yang memadai sebagai pengobatan AGC. Sunitinib bila digunakan untuk kemoterapi dapat menyebabkan tumbuhnya tumor lainnya.

6. Penargetan RTK lainnya dan Penargetan antara Her2 Dan VEGF Kombinasikan dari HER-2 dan VEGF membawa penghambatan pertumbuhan yang lebih besar di HER-2 overexpressing xenografts kanker lambung. Hasil ini menunjukkan bahwa terapi kombinasi baru menggunakan inhibitor HER-2 dan VEGF mungkin merupakan pendekatan baru untuk pengobatan HER-2 pada pasien AGC.

Kesimpulan Keefektifan inhibitor RTK telah dikembangkan beberapa tahun dan kegunaannya berpotensi dapat meningkatkan data praklinis kanker lambung serta menunjukkan efektivitasnya. Trastuzumab, sebuah inhibitor ERBB2, telah disetujui untuk terapi kanker lambung. Hasil uji klinik trastuzumab disetujui sebagai first line treatment pada pasien positif human epidermal growth factor receptor 2.

TERIMAKASIH