Hiperbilirubinemia Pada Neonatus Modul Pelatihan Berdasarkan Kompetensi Untuk Dokter Modul Perawatan Kesehatan Neonatus Hiperbilirubinemia Pada Neonatus Jayashree Ramasethu, M.D. Georgetown University Hospital

Gambaran Umum Modul: Tujuan Untuk memperkenalkan pengetahuan, kompetensi dan keterampilan yang diperlukan untuk mengidentifikasi etiologi, diagnosis dan menangani hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi dan terkonyugasi pada bayi cukup bulan dan bayi prematur.

Gambaran Umum Modul: Latar Belakang Hiperbilirubinemia neonatal merupakan peningkatan kadar bilirubin serum pada neonatus. Jenis paling umum adalah hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi yang berupa ikterus yang nyata pada minggu pertama kehidupan. Meskipun 60% bayi akan mengalami ikterus, dan bahwa sebagian besar ikterus bersifat jinak, tetapi hiperbilirubinemia yang parah dapat menyebabkan kerusakan otak permanen yang serius. Tujuan dari modul ini adalah untuk mengajarkan kepada dokter mengenai bagaimana mengidentifikasi, menilai dan menatalaksana neonatus dengan hiperbilirubinemia.

Gambaran Umum Modul: Tujuan Pembelajaran Dokter harus: Memahami fisiologi metabolisme bilirubin pada neonatus dan perbedaan antara hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi dan terkonyugasi Mengidentifikasi hiperbilirubinemia pada neonatus dan memutuskan apakah hiperbilirubinemia tersebut bersifat fisiologis atau patologis. Memperoleh riwayat bayi yang akurat dan melakukan pemeriksaan fisik untuk mendiagnosis etiologi hiperbilirubinemia. Mengidentifikasi uji laboratorium yang diperlukan untuk penyelidikan penyakit. Menangani hiperbilirubinemia tidak terkonyugasi. Mendiagnosis hiperbilirubinemia terkonyugasi.

IKTERUS KLINIS 60% dari neonatus Ikterus yang nyata: Bilirubin serum > 5 mg/ dl

Ikterus Neonatorum: MENGAPA KITA KHAWATIR  bilirubin  bilirubin ensepalopati Kernikterus Tahap 1: letargi, hipotonia, refleks hisap buruk Tahap 2: demam, hipertonia, opistotonus Tahap 3: kondisi terlihat membaik Sekuela: Kehilangan pendengaran sensorineural Serebral palsi koreoatetoid Abnormalitas daya pandang

Neuropatologi Kernikterus Pewarnaan kuning dan nekrosis neuronal ganglia basal : globus pallidus nukleus subtalamik nukleus syaraf kranial: Vestibulokoklear Okulomotorik Fasialis nukleus serebral

1970an - KERNIKTERUS TELAH DIELIMINASI 1990an - 125 KASUS KERNIKTERUS di Amerika Serikat 2000an - ? Kasus kernikterus di Indonesia Sebuah tragedi yang dapat dicegah

 Fisiologis vs  Patologis IKTERUS NEONATORUM Mekanisme  Fisiologis vs  Patologis Ikterus Non- fisiologis: diagnosis differensial Penatalaksanaan

Metabolisme Bilirubin HEME + Globin CO (Heme Oksigenase) BILIVERDIN HATI UCB BILIRUBIN Alb Bilirubin bebas Tidak terkonyugasi Bilirubin terkonyugasi

BILIRUBIN TERKONYUGASI Bilirubin terkonyugasi Dapat larut dalam air Tidak terkonyugasi Bilirubin tidak terkonyugasi Tidak larut dalam air Berikatan dengan albumin untuk transport Komponen bebas larut dalam lemak Komponen bebas bersifat TOKSIK untuk otak TERKONYUGASI Bilirubin terkonyugasi Dapat larut dalam air Tidak larut dalam lemak Tidak toksik untuk otak

KERACUNAN BILIRUBIN Kadar bilirubin terkonyugasi > 20 mg/ dL? >25 mg/ dl? > 30 mg/ dL? Usia kehamilan Hemolisis Morbiditas lain: asfiksia, hipoglikemia, asidosis, sepsis Obat-obat yang mengusir bilirubin dari ikatannya dengan albumin

IKTERUS KLINIS 60% dari neonatus Ikterus terlihat bila bilirubin serum > 5 mg/ dl

Mengapa bayi mengalami ikterus pada minggu pertama kehidupan? Meningkatnya produksi bilirubin Turnover sel darah merah yang lebih tinggi Umur sel darah merah lebih singkat Penurunan ekskresi bilirubin Penurunan uptake dalam hati Penurunan konyugasi di dalam hati Peningkatan sirkulasi enterohepatik bilirubin Ekskresi bilirubin membaik setelah 1 minggu

IKTERUS FISIOLOGIS

Ikterus Fisiologis Perhatikan riwayat penyakit ikterus fisiologis pada neonatus cukup bulan- onset setelah 24 jam Memuncak pada 3 sampai 5 hari Menurun setelah 7 hari. Bayi cukup bulan rata-rata memiliki kadar bilirubin serum tertinggi 5 sampai 6 mg/ dl. Ikterus fisiologis berlebihan – ketika bilirubin serum puncak adalah 7 sampai 15 mg/ dl pada bayi cukup bulan. Selalu pertimbangkan usia bayi dan kadar bilirubin

Kadar bilirubin tertentu berdasarkan waktu Kadar bilirubin sebesar 10 mg/ dl pada usia 72 jam pada bayi cukup bulan mungkin merupakan kadar fisiologis Kadar bilirubin 10 mg/ dl pada usia 10 jam BUKAN kadar fisiologis dan memerlukan perhatian segera (lihat riwayat penyakit dari ikterus fisiologis)

Kadar bilirubin serum pada bayi cukup bulan dan prematur

Ikterus pada bayi prematur Awitan lebih dini Puncak lebih lambat Kadar puncak lebih tinggi Memerlukan lebih banyak waktu untuk menghilang – sampai dengan 2 minggu Kadar seperti apa yang dianggap fisiologis?

Hiperbilirubinemia fisiologis vs non-fisiologis

IKTERUS NON FISIOLOGIS Awitan sebelum usia 24 jam Tingkat kenaikan > 0,5 mg/ dl/ jam Tingkat Cutoff > 15 mg/ dl pada bayi cukup bulan? > ? mg/ dl pada bayi prematur? Ikterus bertahan > 8 hari pada bayi cukup bulan > 14 hari pada bayi prematur Tanda-tanda penyakit lain

HIPERBILIRUBINEMIA – PENYEBAB PRODUKSI BERLEBIHAN (HEMOLISIS) Hematoma ekstravaskuler, memar Ketidaksesuaian golongan darah feto-maternal Ibu Rh- / bayi Rh+ Ibu golongan darah O/bayi A atau B Kelainan sel darah merah intrinsik Defisiensi G-6-PD Sperositosis herediter Polisitemia

IKTERUS NEONATORUM – kasus ( ref. MacDonald MG. Pediatrics 1995) Bayi laki-laki, berat lahir 3,47 kg Persalinan normal, usia kehamilan 39 minggu Diperbolehkan pulang pada usia 24 jam Ikterus dan letargi ditemui pada usia 5 hari LAB: Bilirubin serum total 37mg/ dL Apusan darah tepi normal , hitung retikulosit 3,6% Ibu O+, Bayi O +, uji Coomb negatif Kejang, apnea, opistotonus selama Tx Tukar Usia 13 bulan: kehilangan pendengaran yang jelas dan hipotonia

DEFISIENSI G6PD Kelainan terkait kromosom (tingkat carrier 2- 6% di Indonesia) Enzim melindungi sel darah merah dari kerusakan oksidatif >150 mutasi Awitan ikterus biasanya pada hari ke-2 dan 3, memuncak di hari ke-4 dan 5 Hiperbilirubinemia mungkin tidak proporsional terhadap anemia Mikrosperosit/bite cells/gambaran darah normal Untuk diagnosis- pemeriksaan enzim bayi dan ibu Uji negatif palsu dengan retikulositosis Analisis DNA

HIPERBILIRUBINEMIA AKIBAT KEKURANGAN SEKRESI (UNDERSECRETION) Prematuritas Hipotiroidisme Bayi dari ibu penderita diabetes Defisiensi enzim G6PD Kelainan metabolisme lain

 SIRKULASI ENTEROHEPATIK HIPERBILIRUBINEMIA AKIBAT disekresi tetapi diabsorbsi kembali dari lambung  SIRKULASI ENTEROHEPATIK Penurunan asupan enteral Stenosis pilorik Atresia/stenosis usus Ileus mekonium Mekonium plug Penyakit Hirschsprung

GANGGUAN OBSTRUKTIF - Direct hyperbilirubinemia Kolestasis Atresia biliaris Kista koledokus Bilirubin terkonyugasi > 2 mg/ dL Waktu timbul Warna faeses Warna urin

HIPERBILIRUBINEMIA DAPAT DISEBABKAN OLEH : Sepsis bakterial Infeksi intra uterus: TORCH Asfiksia

Hiperbilirubinemia- diagnosis Riwayat Pemeriksaan fisik: Usia kehamilan Aktivitas/pemberian minum Kadar ikterus pucat hepatosplenomegali memar, hematoma sefal

Ikterus yang berkembang secara cepat pada Hari ke-1 Kemungkinan besar Rhesus, ABO, atau penyakit hemolitik lain Sperositosis Kemungkinan yang lebih kecil Infeksi kongenital Defisiensi G-6-P-D

Ikterus yang berkembang secara cepat setelah usia 48 jam Kemungkinan besar Infeksi Defisiensi G-6-P-D Kemungkinan lebih kecil Rh, ABO, sperositosis

Hiperbilirubinemia- diagnosis Uji Laboratorium Kadar bilirubin: total dan terkonyugasi Golongan darah ibu dan tipe Rh-nya Golongan darah bayi dan tipeRh-nya Uji Coomb terkonyugasi pada bayi Hemoglobin Sediaan hapus darah Hitung retikulosit

PENATALAKSANAAN HIPERBILIRUBINEMIA PADA NEONATUS HIDRASI – PEMBERIAN MINUM FOTOTERAPI TRANSFUSI TUKAR Fenobarbital Tin protoporphyrin

American Academy of Pediatrics Subcommittee on hyperbilirubinemia Panduan Praktis Klinik Penatalaksanaan Hiperbilirubinemia pada Neonatus Usia Kehamilan 35 Minggu atau Lebih Pediatrics Juli 2004

Penatalaksanaan Hiperbilirubinemia pada Neonatus Usia Kehamilan 35 Minggu atau Lebih Mempromosikan dan mendukung keberhasilan pemberian ASI yang berhasil Melakukan suatu penilaian sistematik sebelum bayi pulang untuk menilai risiko hiperbilirubinemia yang berat Melakukan tindak lanjut dini terfokus berdasarkan risiko Ketika diindikasikan, beri terapi pada neonatus dengan fototerapi atau transfusi tukar untuk mencegah perkembangan ikterus yang berat dan mungkin, kernikterus.

Pemberian Minum untuk Mencegah dan Mengobati Ikterus Neonatorum Ibu harus menyusui bayinya setidaknya 8 sampai 12 kali setiap hari untuk beberapa hari pertama  asupan kalori/dehidrasi   Ikterus Suplementasi dengan air atau air dekstrosa tidak akan mencegah atau mengobati hiperbilirubinemia

Pemeriksaan sistematis ikterus pada neonatus Ibu hamil – periksa golongan darah dan jenis Rh Jika ibu Rh negatif atau memiliki golongan darah O: periksa golongan darah/jenis Rh/DAT tali pusat bayi Memantau ikterus pada bayi setidaknya setiap 8 sampai 12 jam Jika tingkat ikterus kelihatannya terlalu tinggi untuk usia bayi, lakukan pengukuran bilirubin secara transkutan atau bilirubin serum total

Penilaian klinis untuk keparahan ikterus Laju Cephalocaudal Wajah 5 mg/ dl (kurang lebih) Dada atas 10 mg/ dl (kurang lebih) Abdomen dan paha atas 15 mg/ dl ( kurang lebih) Telapak kaki 20 mg/ dl ( kurang lebih) Pemeriksaan secara visual kurang tepat

Bilirubinometer Transkutan Berguna sebagai alat penapisan Pengukuran TcB cukup akurat pada sebagian besar bayi dengan TSB < 15mg/ dL. Tidak bergantung pada usia, ras, dan berat badan neonatus Tidak akurat setelah fototerapi

Menilai faktor-faktor risiko ikterus yang jelas Ketidaksesuaian golongan darah dengan DAT positif Usia kehamilan 35-36 minggu Pemberian ASI eksklusif – ibu dengan anak pertama Hematoma sefal atau memar yang nyata Ras Asia Kakaknya juga mengalami ikterus yang nyata Ikterus pada 24 jam kehidupan pertama Kadar bilirubin sebelum bayi pulang pada zona berisiko tinggi

Nomogram- persentil ke-95 untuk kadar bilirubin serum Bilirubin Serum Spesifik berdasarkan Waktu Bhutani et al, Pediatrics 1999 Kemampuan prediktif dari Bilirubin Serum Spesifik berdasarkan Jam Sebelum Bayi Pulang pada bayi cukup bulan dan bayi dekat bulan sehat. Kadar bilirubin serum sebelum bayi pulang pada 13.003 bayi Kadar bilirubin serum setelah bayi pulang pada 2840 Perbedaan ras – 5% Asia Nomogram- persentil ke-95 untuk kadar bilirubin serum 24 jam:  8 mg/ dl (137 M/ L) 48 jam:  14 mg/ dl (239 M/ L) 72 jam:  16 mg/ dl (273 M/ L) 84 jam:  17 mg/ dl (290 M/ L)

Nomogram untuk penentuan risiko berdasarkan kadar bilirubin serum spesifik berdasarkan waktu pada saat bayi pulang Bhutani et al., Pediatrics 1999 Usia pasca natal (jam)

Panduan untuk fototerapi pada bayi dengan usia kehamilan 35 minggu atau lebih American Academy of Pediatrics, Juli 2004

FOTOTERAPI BUKAN SINAR UV @#$%*! Panjang gelombang cahaya 450 sampai 460 nm Gelombang sinar biru: 425 sampai 475 nm Gelombang sinar putih: 380 sampai 700 nm Iradiansi spektrum: 30 W / cm2 / nm

FOTOTERAPI ZZ ZE( toksik, tidak perlu konyugasi) ZZ lumibilirubin Isomer bilirubin tidak terkonyugasi natural : ZZ ZZ ZE( toksik, tidak perlu konyugasi) ZZ lumibilirubin ZZ produk fotooksidasi Foto isomerisasi Struktural isomerisasi fotooksidasi

Mengukur Cukup Tidaknya Fototerapi

Fototerapi Intensif Sumber cahaya: cahaya alami siang hari, cahaya putih, cahaya biru, neon fluoresen biru khusus, lampu halogen tungten, selimut serabut optik, dioda yang memancarkan cahaya galium nitrida. Jarak dari cahaya:cahaya fluoresen harus berada sedekat mungkin 9 sampai 10 cm dari bayi), sinar halogen dapat menyebabkan panas berlebihan Daerah permukaan: maksimal, lepas semua pakaian kecuali popok, popok juga dapat dilepas Berkala versus terus menerus Hidrasi

Komplikasi fototerapi Komplikasi bermakna jarang sekali terjadi Pemisahan ibu dengan bayi Peningkatan insensible water loss dan dehidrasi pada bayi prematur Sindrom bronze-baby (bayi dengan ikterus kolestatik)

Penurunan bilirubin serum yang bagaimana yang diharapkan terjadi dengan fototerapi? Kecepatan penurunan bergantung pada efektivitas fototerapi dan penyebab yang mendasari ikterus. Dengan fototerapi intensif, penurunan awal dapat mencapai 0,5 sampai 1,0 mg/ dl/ jam pada 4 sampai 8 jam pertama, kemudian menjadi lebih lambat. Dengan fototerapi standard, penurunan yang diharapkan adalah 6% sampai 20% dari kadar bilirubin awal pada 24 jam pertama.

Kapan fototerapi harus dihentikan? Bergantung pada usia bayi Penyebab hiperbilirubinemia

Transfusi Tukar

Panduan untuk Transfusi Tukar pada Bayi dengan Usia Kehamilan 35 Minggu atau Lebih American Academy of Pediatrics, Juli 2004

Transfusi Tukar Partially packed Red Blood Cells Produk sisa 2XVolume Darah Transfusi Tukar 2 X 85 mL/ kg Partially packed Red Blood Cells Produk sisa

TRANSFUSI TUKAR –KOMPLIKASI Gagal jantung Hipoglikemia metabolik, hiperkalemia, hipokalsemia, toksisitas sitrat Emboli udara Trombositopenia Sepsis bakteri Penyakit virus yang ditularkan melalui transfusi Enterokolitis nekrotikans Trombosis vena portal Angka kematian/gejala sisa menetap 1-12%

Fototerapi dan Transfusi Tukar pada BBLSR (Cashore WJ, Clin Pediatr 2000) ???

Bilirubin Total : 13,0 mg / dl HASIL LABORATORIUM Bayi Laki-Laki Mango Bilirubin Total : 13,0 mg / dl (usia 36 jam)

Bayi Laki-Laki Mango Ibu O Rh positif Bayi A Rh positif Bilirubin serum total 13 mg/ dl pada usia 36 jam Serum bilirubin terkonyugasi 0,7 mg/ dl Hematokrit 38 % Hitung retikulosit : 8% Gambaran darah: terdapat mikrosperosit DIAGNOSIS?

Hasil Laboratorium Bayi Perempuan Lemon Bilirubin total 13 mg/ dL Bilirubin terkonyugasi 0,3 mg/ dL

Bayi Perempuan Lemon Bilirubin 13 mg/ dL pada usia 72 jam Bayi menerima ASI Ibu A Rh positif

JAUNDICE ASI