PROSES BIOFARMASETIKA MATERI KULIAH BIOFARMASETIKA PROSES BIOFARMASETIKA Awal. P. Kusumadewi., M.Sc., Apt B2P2TOOT awalmadewa@gmail.com
Bagaimana Obat Diberikan ? Obat tidak diberikan sebagai bahan kimia obat murni, tetapi diformulasi dalam bentuk sediaan (produk obat) Produk obat meliputi bahan obat aktif dan bahan tambahan pilihan (excipient) Produk obat dirancang untuk menyampaikan obat pada efek lokal ataupun sistemik. Rancangan dan formulasi produk obat memerlukan pemahaman menyeluruh tentang prinsip biofarmasetika pelepasan obat
Biofarmasetika dan Bioavailabilitas Biofarmasetika meliputi studi pengaruh in vitro sifat fisikokimia obat dan produk obat terhadap pelepasan obat ke dalam tubuh di bawah kondisi normal maupun patologik Perhatian utama dalam biofarmasetika adalah bioavailabilitas obat Bioavailabilitas = ukuran laju dan jumlah obat aktif yang tersedia pada tempat kerjanya
Biofarmasetika dan Bioavailabilitas perubahan bioavailabilitas mempengaruhi perubahan farmakodinamika dan toksisitas obat Biofarmasetika mengatur pelepasan obat dari produk obat dalam suatu cara sedemikian rupa sehingga memberikan aktivitas terapetik optimal dan keamanan bagi pasien
Hal yang dipertimbangkan Sifat fisika dan kimia substansi obat Rute pemberian obat, termasuk sifat anatomik dan fisiologik dari tempat pemberian (oral, topikal, injeksi, implan, transdermal, dan lain-lain) Efek farmakodinamik yang diinginkan (aktivitas cepat atau jangka panjang) Sifat toksikologik obat Keamanan bahan penambah Pengaruh bahan penambah dan bentuk sediaan terhadap pelepasan obat.
Rute pemberian obat Lullman, et al. Color Atlas of Pharmacology, 2nd ed., Thieme Stuttgart, NY, 2000, avalable as pdf file
Liberasi/disintegrasi Tahapan absorbsi obat Obat dalam produk obat Partikel obat padat Liberasi/disintegrasi Dissolusi Obat dalam larutan Obat dalam tubuh Absorbsi
TAHAP PEMBATAS LAJU DALAM ABSORBSI Dalam proses disintegrasi, dissolusi, dan absorbsi obat, laju obat mencapai sirkulasi sistemik ditentukan oleh tahap yang paling lambat dalam urutan proses tersebut. Tahap yang paling lambat disebut tahap pembatas laju (rate-limiting step) Kecuali untuk produk lepas terkendali, disintegrasi biasanya lebih cepat daripada dissolusi dan absorbsi obat. Untuk obat dengan kelarutan air yang sangat rendah, laju dissolusi sering menjadi tahap paling lambat Untuk obat dengan kelarutan air yang tinggi, laju dissolusi cepat dan laju obat melintasi atau mempermeasi membran sel menjadi tahap paling lambat.
Pertimbangan untuk bioavailabilitas yang dikehendaki Jenis produk obat (larutan, suspensi, suppositoria) Sifat eksipien dalam produk obat Sifat fisikokimia molekul obat Rute pemberian obat
Dissolusi dan Solubilitas Dissolusi (pelarutan) = proses terlarutnya substansi obat padat (solute) di dalam pelarut (solvent) Kelarutan = massa (solut) yang larut dalam sejumlah tertentu massa atau volume solvent pada suhu tertentu misalnya, 1 g NaCl larut dalam 2,786 mL air pada suhu 25C SIFAT DINAMIS SIFAT STATIS
KELARUTAN Istilah Kelarutan Jumlah Bagian Pelarut Yang Diperlukan Untuk Melarutkan 1 Bagian Zat Sangat mudah larut Kurang dari 1 Mudah larut 1 sampai 10 Larut 10 sampai 30 Agak sukar larut 30 sampai 100 Sukar larut 100 sampai 1.000 Sangat sukar larut 1.000 sampai 10.000 Praktis tidak larut Lebih dari 10.000
Persamaan NOYES-WHITNEY Dissolusi berawal dari dissolusi obat pada permukaan partikel padat, Terbentuk larutan jenuh di sekitar partikel tersebut. Obat yang terlarut dalam larutan jenuh itu, yang dikenal sebagai lapisan stagnan, Difusi ke dalam sejumlah besar solven dari konsentrasi obat yang tinggi ke yang konsentrasi rendah. D = tetapan laju difusi, A = luas permukaan partikel, Cs = konsentrasi obat (setara dengan kelarutan obat) di dalam larutan stagnan, C = konsentrasi obat di dalam pelarut, h = kekentalan lapisan stagnan
Faktor-2 yg pengaruhi dissolusi obat dari sediaan oral padat Sifat fisikokimia substansi obat aktif Sifat eksipien Metode pembuatan
Sifat Fisikokimia yang Diperhatikan dalam Perancangan Produk Obat Profil pKa dan pH Perlu untuk kestabilan dan kelarutan optimum produk akhir Ukuran partikel Dapat mempengaruhi kelarutan obat sehingga mempengaruhi laju dissolusi produk Polimorfisme Kemampuan obat untuk berada dalam berbagai bentuk kristal dapat mengubah kelarutan obat. Demikian juga, kestabilan dari masing-masing bentuk adalah penting, karena polimorfisme dapat berubah dari bentuk yang satu ke bentuk yang lain. Higroskopisitas Absorbsi kelembaban dapat mempengaruhi struktur fisik dan kestabilan produk Koefisien partisi Dapat memberikan petunjuk afinitas relatif obat terhadap minyak dan air. Obat yang memiliki afinitas yang tinggi terhadap minyak akan mengalami peleasan yang kurang dan dissolusi dari produk obat. Interaksi eksipien Kecocokan eksipien dengan obat dan unsur-unsur yang dalam jumlah kecil dalam eksipien dapat mempengaruhi kestabilan produk. Penting untuk mengetahui spesifikasi semua bahan baku. Profil kestabilan pH Kestabilan larutan sering dipengaruhi oleh pH pembawa. Lebih dari itu, karena pH dalam lambung dan usus berbeda, maka pengetahuan tentang profil kestabilan dapat membantu menghindari atau mencegah degradasi produk selama penyimpanan dan setelah pemberian.
Polimorfisme, Solvat, dan Absorbsi Obat Polimorfisme = susunan substansi obat dalam berbagai bentuk kristal atau polimorf. Deskripsikan bentuk-bentuk polimorf, solvat, dan amorf, serta solvat yang terdesolvasi. Bentuk amorf adalah bentuk nonkristal, Solvat adalah bentuk yang mengandung pelarut (solvat) atau air (hidrat), Solvat terdesolvasi adalah bentuk yang dibuat dengan menghilangkan pelarut dari solvat.
Polimorfisme Kloramfenikol Polimorf memiliki struktur kimia yang sama tetapi sifat fisikanya berbeda, seperti kelarutan, kerapatan, kekerasan, dan karakteristik kompressinya Kloramfenikol, memiliki beberapa bentuk kristal, dan bila diberikan secara oral dalam sediaan suspensi, maka konsentrasi obat di dalam tubuh diketahui tergantung pada persen polimorf dalam suspensi. Bentuk lebih mudah larut dan terabsorbsi lebih baik
Perbandingan rata-rata kadar serum darah yang diperoleh dari pemberian suspensi kloramfenikol palmitat yang mengandung variasi rasio polimorf dan , dari pemberian dosis oral tunggal yang setara dengan 1,5 g kloramfenikol. Persentase yang tercantum pada setiap kurva adalah persen polimorf dalam suspensi