Rangkaian Awal terjadinya Perdarahan Mayor pada Penggunaan Antiplatelet Setelah TIA atau Stroke Iskemik Andhitya WP Teibang 1620221216

PENDAHULUAN Digunakan sebagai pencegahan sekunder penyakit kardiovaskular dan mengurangi risiko berulangnya iskemik Resiko perdarahan serius dilaporkan berbeda-beda antara 1%/tahun dan 1.5%/tahun Prognosis pasien yang mengalami perdarahan lebih buruk dengan mortalitas akibat semua penyebab atau kardiovaskular

Hasil penelitian sebelumnya : risiko perdarahan lebih besar akibat aspirin dibandingkan dengan plasebo pada waktu uji klinis pencegahan primer Resiko perdarahan lebih tinggi pada antiplatelet ganda dibandingkan monoterapi. Meneliti rangkaian waktu kejadian perdarahan besar dan subtipenya pada pasien-pasien dengan iskemia serebri yang mendapatkan terapi antiplatelet ganda dan tunggal.

METODE PENELITIAN (POPULASI) Meneliti data pasien dari 6 uji klinis acak : Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events [CAPRIE] Second European Stroke Prevention Study [ESPS-2] Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High Risk Patients [MATCH] Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilization, Management, and Avoidance [CHARISMA] European/ Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial [ESPRIT] Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes [PRoFESS] Meneliti efektivitas agen antiplatelet pada pasien-pasien dengan TIA atau stroke iskemik.

Aspirin + Dipiridamole (lepas lambat) CAPRIE, ESPS-2, CHARISMA, dan ESPRIT Aspirin CAPRIE, MATCH, dan PRoFESS Clopidogrel ESPS-2, ESPRIT, dan ProFESS Aspirin + Dipiridamole (lepas lambat) MATCH dan CHARISMA Aspirin + CLopidogrel

Sampel Tahun Median Follow Up 48.023 pasien dengan iskemia serebri 1989 - 2006. Tahun 1.4-3.5 tahun Median Follow Up

Kejadian perdarahan besar : Perdarahan yang bersifat mematikan, intrakranial atau melumpuhkan secara signifikan atau membutuhkan rawat inap di rumah sakit. Kejadian perdarahan intrakranial : Perdarahan intraserebral, perdarahan subarachnoid, dan hematoma subdural dan epidural Transformasi perdarahan stroke iskemik tidak dihitung sebagai perdarahan intrakranial Kejadian perdarahan gastrointestinal : Perdarahan gastrointestinal atas dan bawah yang mematikan atau membutuhkan rawat inap di rumah sakit.

KRITERIA EKSKLUSI Pasien dengan sumber stroke berupa kardioemboli : Riwayat fibrilasi atrium Uji klinis ORG 10172 pada klasifikasi Penatalaksanaan Stroke Akut untuk stroke kardioemboli Pasien yang secara permanen menghentikan penatalaksanaan

ANALISIS STATISTIK Pasien yang menghentikan obat uji klinis secara permanen : waktu sedang mendapatkan penatalaksanaan didefinisikan sebagai waktu hingga konsumsi obat penelitian terakhir ditambah 28 hari. Pasien yang menyelesaikan uji klinis : waktu sedang mendapatkan penatalaskanaan sama dengan waktu intention to-treat.

Angka insidensi perdarahan per regimen antiplatelet dikelompokkan menurut waktu dari randomisasi ≤ 30 hari 31-90 hari (Kategori acuan) 91-180 hari 181-365 hari > 365 hari

Analisis regresi Poisson : menghitung perbedaan antara periode waktu dengan penyesuaian untuk usia dan jenis kelamin. Definisi penggunaan obat antiplatelet sebelumnya menggunakan penyakit pembuluh darah sebelumnya yang ditetapkan sebagai riwayat medis untuk stroke, TIA, infark miokardiak, angina, atau penyakit arteri perifer. Semua analisis dilakukan dengan R versi 3.2.2.

Tabel 1. Tinjauan uji klinis yang diikutsertakan

Izin protokol standar, registrasi dan persetujuan pasien. Uji klinis ini disetujui oleh komite etik atau dewan peninjau institusional pada masing-masing pusat yang berpartisipasi, dan semua pasien memberikan persetujuan tertulis.

HASIL Total sampel 45.195 pasien : Stroke kardioemboli (n = 1829) Pasien yang secara permanen menghentikan penatalaksanaan kecuali bagi mereka yang tanggal konsumsi terakhirnya tidak diketahui (n = 999)

Tabel 2. Karakteristik awal 45 Tabel 2. Karakteristik awal 45.195 pasien yang dimasukkan dalam analisis

Gambar 1. Time course of major bleeding per antiplatelet regimen (pooled estimates) Risiko perdarahan besar tertinggi pada 30 hari pertama untuk semua regimen antiplatelet kecuali untuk dipiridamole saja.

  Tabel 3 Rasio kejadian yang disesuaikan (interval kepercyaan 95%) untuk perdarahan besar

Gambar 2 Rangkaian perjalanan (A) perdarahan gastrointestinal (B) perdarahan intrakranial per regimen antiplatelet (estimasi kelompok)

PEMBAHASAN Tingginya risiko dini perdarahan besar dan, secara lebih spesifik, perdarahan gastrointestinal saat menjalani terapi antiplatelet ganda menurun dari waktu ke waktu. Tidak terdapat kelebihan risiko perdarahan intrakranial diantara pasien yang menjalani terapi antiplatelet ganda atau monoterapi.

Aspirin + Dipiridamole CHANCE Aspirin dan Clopidogrel MATCH, CHARISMA, SPS3 Aspirin +Clopidogrel ProFESS Aspirin + Dipiridamole CHANCE Aspirin dan Clopidogrel FASTER Antiplatelet Ganda TARDIS Aspirin + Dipiridamole+Clopidogrel Manfaat Klinis (-)

Uji klinis terbaru : pemberian aspirin ditambah clopidogrel secara singkat dapat mengurangi risiko stroke berulang dini Terapi kombinasi terbukti lebih protektif terhadap kejadian berulangnya iskemik dibandingkan monoterapi -) hasil mengenai risiko perdarahan pada fase dini saling bertentangan

Analisis post hoc terhadap data dari CHARISMA menunjukkan bahwa risiko perdarahan pada pemberian aspirin ditambah clopidogrel paling besar pada tahun pertama Hal ini sejalan dengan hasil kami yang menunjukkan tingginya risiko dini pada terapi antiplatelet ganda yang menurun dari waktu ke waktu -) resistensi terhadap obat antiplatelet terjadi dari waktu ke waktu. Penurunan inhibisi platelet setelah bulan pertama paparan terhadap aspirin maupun clopidogrel dan ada juga yang reaktivitas platelet yang stabil. Pasien-pasien yang rentan terhadap perdarahan mengalami perdarahan segera setelah dimulainya penatalaksanaan

Analisis post hoc terhadap data dari penelitian Effect of Urgent Treatment of Transient Ischemic Attack and Minor Stroke on Early Recurrent Stroke (EXPRESS) dan uji klinis pendahuluan FASTER menunjukkan beresiko tinggi selama 90 hari pertama Pasien bersifat rentan dalam waktu singkat setelah TIA atau stroke iskemik Setelah fase akut TIA atau stroke, inisiasi terapi antiplatelet ganda = melipatgandakan risiko pada 30 hari pertama.

KELEBIHAN PENELITIAN Jumlah sampel yang besar dengan kejadian perdarahan dalam jumlah yang besar Kualitas data bersifat tinggi -) follow up yang teratur dan keputusan mengenai kejadian oleh komite yang independen. Mampu membatasi analisis terhadap pasien yang sedang menjalani penatalaksanaan -) mengurangi kepatuhan yang buruk.

KETERBATASAN PENELITIAN Tidak memiliki data mengenai agen antiplatelet lainnya seperti cilostazole, terutroban, atau triflusal. Risiko absolut perdarahan dapat terabaikan karena pasien yang berisiko paling tinggi dieksklusikan dari uji klinis. kontrol asupan obat tidak dilakukan pada semua uji klinis Dilakukan analisis post hoc terhadap data uji klinis -) penyesuaian untuk usia dan jenis kelamin tidak mengubah hasilnya namun masih tetap ada kemungkinan perancu yang tersisa.

KESIMPULAN DAN SARAN Risiko perdarahan besar (perdarahan gastrointestinal) meningkat 2 kali lipat pada bulan pertama menjalani penatalaksanaan antiplatelet ganda. Risiko perdarahan intrakranial stabil dari waktu ke waktu Tingginya risiko dini ini mungkin membutuhkan dimulainya agen gastroprotektif pada pasien yang sedang menjalani terapi antiplatelet ganda, serta pemantauan ketat terhadap pasien pada fase dini.

Thank you 