L/O/G/O PowerTemplate ThemaGallery Hal- hal yang harus di perhatikan dalam pengembangan obat baru dari sumber alami mungkin mengikuti pola berikut : Skrining senyawa alami untuk aktivitas biologis. Isolasi dan prinsip pemurnian aktif. Penentuan struktur. Hubungan struktur-aktivitas (LAK). Sintesis analog. Teori reseptor. Desain dan sintesis struktur obat baru. Cara melakukan pengembangan obat baru yaitu perlu diketahui bahwa produk-produk alami menjadi senyawa kimia untuk upaya sintetis dimana ahli kimia membuat ribuan analog dalam upaya untuk memperbaiki efek yang diperoleh. Sebagian besar pengembangan obat baru dilakukan melalui desain struktur obat (modifikasi) sehingga diperoleh suatu obat baru yang memiliki aktivitas yang lebih baik, mengurangi efek samping, serta memberikan kemudahan administrasi dan efisien untuk pasien

Click to add title in here ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc Contents

Pengembangan obat baru dari sumber alami mengikuti pola berikut. Skrining senyawa alami untuk aktivitas biologis. Isolasi dan pemurnian prinsip aktif. Penentuan struktur. hubungan struktur-aktivitas (LAK). Sintesis analog. teori reseptor. Desain dan sintesis struktur obat baru.

Screening produk alami Produk alami menjadi sangat populer setelah penemuan penisilin dari cetakan. Tumbuhan, jamur, dan bakteri dikumpulkan untuk menemukan metabolit lain dengan aktivitas biologis yang bermanfaat. Skrining produk alami bersumber dari tanaman dan mikroba, berlanjut di Penentuan struktur 83 untuk menemukan senyawa timbal baru. Dalam beberapa tahun terakhir, organisme dari sumber kelautan telah diberikan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang menarik.

Isolasi dan pemurnian Isolasi dan pemurnian sangat tergantung pada struktur, stabilitas, dan kuantitas senyawa. Penisilin terbukti merupakan senyawa yang sulit untuk diisolasi dan dimurnikan. Kemajuan lain dalam teknik isolasi telah terjadi sejak lama dan khususnya di bidang kromatografi. Sekarang ada berbagai kromatografi teknik yang tersedia untuk membantu dalam isolasi dan pemurnian produk alami.

Penentuan struktur Di masa lalu, menentukan struktur senyawa baru adalah rintangan utama. Sebagai contoh, Mikroanalisis kolesterol dilakukan pada tahun 1888 untuk mendapatkan rumus molekul, tetapi struktur kimianya tidak sepenuhnya didirikan sampai studi kristalografi sinar-X dilakukan pada tahun Penentuan struktur adalah proses yang relatif mudah dan hanya ketika produk alami diperoleh dalam jumlah menit yang sintesis penuh diperlukan untuk membangun struktur.

Hubungan struktur aktivitas Setelah struktur senyawa biologis aktif diketahui, ahli kimia obat siap untuk melanjutkan dan mempelajari hubungan struktur aktivitas senyawa. Gugus hidroksil, gugus amino, dan cincin aromatik adalah kelompok yang mengikat sangat umum dalam kimia obat. Analog yang dapat disintesis untuk menentukan hubungan struktur aktivitas senyawa yaitu sebagai berikut: Peran mengikat gugus hidroksil Peran mengikat gugus amino Peran mengikat cincin aromatik Peran mengikat ikatan ganda

Kelompok Hydroxyl umumnya terlibat dalam ikatan hidrogen. a. Konversi dari kelompok hidroksil. b. Kemungkinan interaksi ikatan hidrogen Peran mengikat gugus hidroksil

Faktor Elektronik Faktor Sterik Gambar. Faktor-faktor dimana kelompok ester dapat mengganggu ikatan hidrogen.

Peran mengikat gugus amino Amine terlibat dalam ikatan hidrogen atau ikatan ionik. Konversi untuk amina amida akan mencegah pasangan bebas nitrogen yang mengambil bagian dalam hydrogen ikatan atau mengambil proton untuk membentuk ion. Amina tersier harus dealkylated pertama, sebelum amida dapat dibuat Dealkilasi biasanya dilakukan dengan sianogen bromida atau chloroformate seperti vinyloxycarbonyl klorida. Gambar. Dealkilasi amina tersier.

Peran mengikat cincin aromatik Cincin aromatik umumnya terlibat dalam interaksi van der Waals dengan daerah hidrofobik datar dari situs mengikat. Jika cincin dihidrogenasi untuk cincin sikloheksana, struktur tidak lagi datar dan berinteraksi jauh lebih efisien dengan situs pengikatan.

Peran mengikat ikatan ganda Tidak seperti cincin aromatik, ikatan ganda yang mudah untuk mengurangi dan ini memiliki efek yang signifikan pada bentuk bagian dari molekul. Ikatan rangkap planar diubah menjadi gugus alkil besar. Jika alkena asli terlibat dalam van der Waals ikatan dengan permukaan datar pada reseptor, pengurangan harus melemahkan interaksi itu, karena produk bulkier kurang mampu mendekati permukaan reseptor.

Analog Sintetik Secara umum, para ahli kimia obat mengembangkan obat dengan tiga tujuan utama : Untuk meningkatkan aktivitas Untuk mengurangi efek samping Untuk memberikan kemudahan administrasi dan efisien untuk pasien.

Analog Sintetik sekarang ada beberapa strategi yang telah berevolusi selama bertahun-tahun dalam analog sintetik : Variasi substituen Perpanjangan struktur Ekstensi rantai / kontraksi Cincin ekspansi / kontraksi Variasi cincin Isosteres Penyederhanaan struktur Rigidification struktur

Variasi substituen Variasi substituen bertujuan untuk menemukan molekul dan untuk mengoptimalkan aktivitas biologisnya. Misalnya, mengganti kelompok metil pada nitrogen dengan gugus etil dapat mempengaruhi kebasaan dari atom nitrogen, tetapi ukuran molekul juga meningkat. Salah satu dari perubahan ini mungkin memiliki efek pada aktivitas obat dan akan sulit untuk mengetahui lebih penting tanpa hasil yang lebih.

Gugus alkil yang berbeda pada atom nitrogen dapat mengubah kebasaan dan / atau lipophilicity obat dan dengan demikian mempengaruhi seberapa kuat obat berikatan dengan situs ikatan atau bagaimana mudah senyawa melintasi hambatan membran. Penggunan dari gugus alkil yang lebih besar untuk memberikan selektivitas pada obat. Substituen Alkil Variasi substituen

Substitusi Aromatik Pendekatan bagi senyawa aromatik adalah memvariasikan pola substitusi. Ini dapat memberikan peningkatan aktivitas jika kelompok mengikat terkait belum diatur pada posisi yang ideal untuk ikatan. Variasi substituen

Perpanjangan Struktur Perpanjangan morfin untuk memberikan kelompok ikatan keempat Pada umumnya obat penghilang rasa sakit alami memiliki empat interaksi ikatan dengan reseptornya, sedangkan morfin hanya memiliki tiga seperti pada gambar. Taktik perpanjangan struktur ini telah digunakan dengan sukses untuk menghasilkan senyawa seperti analog phenethyl morfin yang memiliki 14 kali aktivitas yang lebih besar. Hasil tersebut menunjukkan bahwa situs ekstra ikatan reseptor ini hidrofobik, berinteraksi dengan cincin aromatik oleh interaksi van der Waals.

Beberapa obat memiliki dua kelompok ikatan penting yang dihubungkan dengan rantai. Banyak dari neurotransmitter alami seperti ini. Ada kemungkinan bahwa panjang rantai tidak ideal untuk interaksi terbaik. Oleh karena itu, memperpendek atau memperpanjang panjang rantai adalah taktik berguna untuk dicoba Rantai ekstensi / kontraksi

Prinsip di balik pendekatan ini adalah sama seperti berbagai pola substitusi cincin aromatik. Mengembangkan atau menyingkat cincin menempatkan kelompok yang mengikat dalam posisi yang berbeda relatif terhadap satu sama lain dan, dengan keberuntungan, dapat menyebabkan interaksi yang lebih baik dengan binding site Cincin ekspansi / kontraksi

Pendekatan lanjut yang populer untuk senyawa yang mengandung cincin aromatik adalah mencoba mengganti cincin aromatik dengan berbagai cincin heteroaromatik dengan posisi ukuran cincin dan hetero yang berbeda. Contohnya penggantian cincin aromatik dalam adrenalin dengan sistem cincin naftalena (pronethalol). Cincin variasi

Isosteres adalah atom atau kelompok atom yang memiliki valensi (jumlah elektron kulit terluar) yang sama. Isosteres sering digunakan untuk merancang inhibitor atau untuk meningkatkan stabilitas metabolik. Mengganti metil dari kelompok ester dengan NH 2 telah menjadi taktik yang berguna dalam menstabilkan ester yang rentan terhadap enzimatik hidrolisis. Kelompok NH 2 adalah ukuran yang sama seperti metil dan karena itu tidak berpengaruh sterik. Namun, ia memiliki sifat elektronik yang sama sekali berbeda, dan dengan demikian dapat memberi elektron ke dalam kelompok karboksil dan menstabilkan dari hidrolisis. Isosteres

Penyederhanaan struktur bertujuan untuk membuang bagian yang tidak penting dari struktur tanpa mengurangi aktivitas. Keuntungan akan didapatkan senyawa yang jauh lebih sederhana yang akan jauh lebih mudah dan lebih murah untuk mensintesis di laboratorium. Taktik ini berhasil digunakan pada kokain yang menghasilkan penemuan prokain (atau novocaine) untuk mengembangkan anestesi lokal didasarkan pada struktur kokain yang dapat dengan mudah disintesis di laboratorium. Penyederhanaan Struktur

Rigidification struktur digunakan untuk meningkatkan aktivitas obat atau untuk mengurangi efek samping nya. Strategi rigidification adalah untuk 'mengunci' molekul obat menjadi konformasi lebih kaku sehingga tidak bisa mengambil bentuk-bentuk atau konformasi lainnya. molekul yang cukup sederhana dan sangat fleksibel. Rotasi ikatan dapat menyebabkan sejumlah besar konformasi atau bentuk

interaksi reseptor / messenger, konformasi I adalah konformasi diterima oleh reseptor. konformasi lain seperti II memiliki gugus amino terionisasi terlalu jauh dari pusat anionik untuk berinteraksi secara efisien dan jadi ini adalah konformasi aktif untuk situs Model reseptor kami. Namun, sangat mungkin bahwa ada reseptor yang berbeda yang mampu mengikat konformasi II. Jika hal ini terjadi, maka model neurotransmitter bisa beralih pada dua reseptor yang berbeda dan memberikan dua respon biologis yang berbeda.

Teori Reseptor Sintesis sejumlah besar analog tidak hanya memberikan senyawa dengan peningkatan aktivitas dan mengurangi efek samping, tetapi juga dapat memberikan informasi tentang protein dengan mana obat berinteraksi

pengikatan reseptor atau model enzyme.A 3D dari situs pengikatan mengandung kelompok-kelompok yang saling melengkapi kemudian bisa dibangun. untuk membandingkan obat terhadap molekul yang kaku (biasanya antagonis)yang mengikat ke situs reseptor dan berisi pharmacophore dalam kerangkanya. Hal ini kemudian diasumsikan bahwa obat yang lebih fleksibel mengambil konformasi yang paling sesuai pharmacophore

histamin adalah dalam lingkungan berair dan akan dikelilingi oleh molekul air yang akan melarutkan biaya dan akibatnya memiliki efek pada distribusi muatan. Distribusi elektronik dihitung untuk histamin terionisasi. Angka-angka dalam setiap lingkup mewakili biaya keseluruhan dari lingkup yang (yaitu muatan listrik dikurangi muatan inti).

ahli kimia akan mempertimbangkan penambahan muatan positif untk dilokalisasi pada atom nitrogen. Namun, perhitungan di atas menunjukkan bahwa muatan telah tersebar di molekul dan atom nitrogen terisi tidak lebih positif dari atom karbon tetangga. Hal ini penting terhadap cara kita memandang interaksi ionik antara obat dan reseptor. Hal Ini menyiratkan bahwa daerah dibebankan baik pada reseptor dan obat yang lebih menyebar daripada yang diperkirakan. Hal ini menunjukkan bahwa kita memiliki ruang lingkup yang lebih luas dalam merancang obat baru.

Jika struktur X-ray dari protein tidak tersedia, maka perlu untuk kembali merancang sebuah tempat berikatan berdasarkan struktur senyawa yang berinteraksi dengannya. Misalnya, dengan mempertimbangkan berbagai konformasi dari berbagai senyawa aktif, adalah mungkin untuk menemukan ruang di mana senyawa aktif dapat ditempatkan untuk berinteraksi dengan reseptor Daerah ini ditentukan dengan meninjau struktur serupa yang tidak sesuai dengan tempat berikatan.

Prestasi ini sekarang telah menghasilkan sebuah fase baru dari pengembangan obat dimana ahli kimia dapat merancang struktur benar-benar baru sama sekali tidak terkait dengan struktur senyawa asli. Oleh karena itu, penelitian pengemabangan obat tidak lagi diarahkan hanya pada senyawa asli obat, tetapi lebih pada kemampuan senyawa obat tersebut untuk mempengaruhi protein reseptor obat dalam tubuh.

WARNING!!! penting untuk menghargai bahwa studi komputer grafis yang dijelaskan di atas menangani hanya satu bagian dari jauh lebih besar masalah-desain obat yang efektif. orang bisa merancang senyawa yang sempurna untuk enzim atau reseptor tertentu, tetapi jika senyawa tidak pernah mencapai protein target dalam tubuh, maka obat tidak berguna atau tidak efektif. senyawa dengan interaksi yang paling efektif pada target protein belum tentu menjadi obat yang paling efektif

Unsur-unsur keberuntungan dan inspirasi Sebagian besar obat masih di pasar dikembangkan oleh campuran desain rasional, Obat-obatan yang dicapai dengan desain rasional murni mash sangat terbatas contoh cimetidine dan pralidoksim. Bahkan ketika desain obat diikuti pada jalur yang rasional, nasib baik sering memiliki peran untuk bermain. Perkembangan beta blocker propranolol (Gbr. 7.27) dibantu oleh seperti sepotong keberuntungan Sebagian besar obat masih di pasar dikembangkan oleh campuran desain rasional, Obat-obatan yang dicapai dengan desain rasional murni mash sangat terbatas contoh cimetidine dan pralidoksim. Bahkan ketika desain obat diikuti pada jalur yang rasional, nasib baik sering memiliki peran untuk bermain. Perkembangan beta blocker propranolol (Gbr. 7.27) dibantu oleh seperti sepotong keberuntungan 3- Naphthol adalah bahan awal, tapi itu tidak segera tersedia, dan daripada membuang-buang hari, a- naftol digunakan sebagai gantinya. Hasilnya adalah propanolol yang telah terbukti obat sukses dalam pengobatan angina selama bertahun-tahun.

Lead Compound Senyawa Penuntun Dalam rangka untuk merancang obat dengan aktivitas biologis tertentu, ahli kimia obat membutuhkan senyawa- senyawa memimpin yang menunjukkan aktivitas farmasi yang berguna. Senyawa penuntun yang sering ditemukan dari sumber alami atau herbal yang digunakan dalam pengobatan tradisional, tetapi ini bukan satu- satunya sumber Senyawa ini mungkin intermediet dalam studi penelitian murni sintetik, tapi selalu ada kemungkinan bahwa mereka mungkin memiliki aktivitas biologis yang berguna.

Cimetidine Tolbutamid. Moral dari cerita ini adalah bahwa obat tidak memuaskan dalam satu bidang dapat memberikan senyawa penuntun untuk bidang lain. Bukan hal yang baik untuk memikirkan kelompok struktural senyawa hanya memiliki satu jenis aktivitas biologis sja. Sulfonamida umumnya dianggap sebagai agen antibakteri, tetapi kita telah melihat bahwa mereka dapat memiliki sifat lain juga.

STUDI KASUS Oxamniquine Oxamniquine adalah obat penting yang digunakan ketiga di dunia sebagai pengobatan schistosomiasis (bilharzia).

Langkah pertama dalam pengembangan oxamniquine ialah mengambil senyawa penuntun, dan begitu pula studi koneksi yang mana yang aktif terhadap parasit., maka dipilih trisiklik yang struktur lucanthone. Hal itu diketahui efektif terhadap beberapa macam penyakit, tapi cukup beracun dan harus disuntikkan secara berkala untuk tetap efektif. Tujuannya adalah untuk meningkatkan aktivitas obat, mengurangi efek samping, dan membuatnya aktif.

Setelah menemukan senyawa penuntun, lalu diputuskan untuk mencoba penyederhanaan struktur untuk melihat apakah sistem trisiklik benar-benar diperlukan. Beberapa senyawa yang dibuat, dan struktur yang paling menarik adalah mirasan di mana dua cincin kiri telah dihapus

Pola substitusi pada cincin aromatik tidak bisa diubah. Mengganti substituen kloro dengan substituen yang lebih elektronegatif ditingkatkan aktivitas, dengan kelompok nitro menjadi substituen terbaik. Sebuah cincin aromatik sangat kekurangan elektron akan 'menarik' nitrogen siklik ini pasangan elektron ke dalam ring, sehingga mengurangi kebasaan

Percabangan rantai alkil peningkatan aktivitas. Meningkatkan interaksi van der Waals untuk daerah hidrofobik dari situs pengikatan Kelompok metil pada rantai samping dihilangkan aktivitas Sebuah kelompok metil adalah kelompok besar dibandingkan dengan proton dan sangat mungkin hal itu dapat mencegahrantai samping mengambil konformasi yang mengikat yang benar.

Struktur optimal berdasarkan hasil ini adalah struktur III. Memiliki satu pusat kiral dan memiliki aktivitas itu jauh lebih besar dalam satu enansiomer daripada yang lain.

Struktur trisiklik IV juga dibangun. Namun, beberapa hasil yang bertentangan diperoleh dibandingkan dengan hasil sebelumnya untuk struktur III. Sebuah substituen klor pada cincin aromatik adalah yang lebih baik daripada nitro, dan itu bisa di salah satu dari dua kemungkinan posisi orto relatif terhadap kelompok metil. Satu penjelasan yang mungkin untuk substituen kloro menjadi lebih baik dari nitro adalah bahwa substituen kurang elektronegatif diperlukan untuk menghasilkan pKa yang optimal atau kebasaan untuk permeabilitas membran. Hasil ini menunjukkan bahwa mengoptimalkan substituen dalam satu struktur tidak berarti bahwa mereka akan optimal dalam kerangka yang berbeda.

Ini struktur V adalah tiga kali lebih aktif dari struktur III. Namun, struktur III dipilih untuk pengembangan lebih lanjut. Keputusan untuk memilih III daripada V berdasarkan hasil toksisitas awal serta biaya memproduksi senyawa. Biaya mensintesis III akan diharapkan lebih murah karena merupakan molekul sederhana. Kelompok metil pada III diganti dengan gugus hidroksimetil untuk mendapatkan oxamniquine, yang ditemukan lebih aktif daripada struktur III. Obat itu dimasukkan dalam pasaran pada tahun 1975, sebelas tahun setelah dimulainya penelitian.

Hal ini sekarang dipercaya bahwa senyawa III benar-benar aktif dalam dirinya sendiri. Hal ini tidak mengherankan karena dapat muncul, karena reaksi metabolisme mengkonversi metil non-polar kelompok untuk kelompok hidroksimetil polar. Agaknya kelompok hidroksil yang baru diperoleh membentuk ikatan hidrogen penting untuk reseptor.

KESIMPULAN Hal- hal yang harus di perhatikan dalam pengembangan obat baru dari sumber alami mungkin mengikuti pola berikut : Skrining senyawa alami untuk aktivitas biologis; Isolasi dan prinsip pemurnian aktif; Penentuan struktur; Hubungan struktur-aktivitas (LAK); Sintesis analog; Teori reseptor; Desain dan sintesis struktur obat baru. Cara melakukan pengembangan obat baru yaitu perlu diketahui bahwa produk-produk alami menjadi senyawa kimia untuk upaya sintetis dimana ahli kimia membuat ribuan analog dalam upaya untuk memperbaiki efek yang diperoleh. Sebagian besar pengembangan obat baru dilakukan melalui desain struktur obat (modifikasi) sehingga diperoleh suatu obat baru yang memiliki aktivitas yang lebih baik, mengurangi efek samping, serta memberikan kemudahan administrasi dan efisien untuk pasien.

L/O/G/O Thank You! Add Your Company Slogan