Amantadine for Dyskinesias in Parkinson’s Disease: A Randomized Controlled Trial Pembimbing : dr. Nurtakdir Setiawan, Sp.S Siska Sulistiyowati 1620221168 KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UPN “VETERAN” JAKARTA RSUD AMBARAWA 2018

Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegeneratif Pendahuluan Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegeneratif Gangguan motorik karena Parkinson dikurangi dengan obat yang mengandung levodopa atau agonis dopaminergik, dan sebagian besar pasien diobati dengan obat ini selama periode waktu yang lama Diskinesia merupakan sebagian dari komplikasi motorik utama yang mengganggu kualitas hidup pasien-pasien dengan penyakit Parkinson

pelepasan dopamin yang berlebihan Penelitian-penelitian telah menyatakan bahwa diskinesia disebabkan oleh pelepasan dopamin yang berlebihan hipersensitivitas reseptor dopamin striatum Atau keduanya

Perubahan pola discharge neuron-neuron berspinosum medium striatal NR2B dari reseptor glutamat tipe N-metil-D-aspartat (NMDA) terredistributi dari tempat sinaps ke tempat ekstrasinaps di striatum Perubahan pola discharge neuron-neuron berspinosum medium striatal depolarisasi neuron-neuron dg input glutamatergik melalui reseptor AMPA/kainate transmisi sinaptik sinergis melalui reseptor D1 dopamin dan reseptor NMDA Dyskinesia Amantadine merupakan antagonis reseptor NMDA dengan afinitas yang lemah dan non-kompetitif dan diperkirakan dapat memperbaiki diskinesia.

Penelitian sebelumnya menunjukkan: amantadine memperlihatkan efek anti-diskinesia durasi efek anti-diskinetik melemah hingga dalam waktu 8 bulan penghentian amantadine memperburuk diskinesia, bahkan setelah penatalaksanaan dengan amantadine selama 1 tahun atau lebih

Tujuan Penelitian Efektivitas amantadine pada pasien- pasien dengan diskinesia serta gambaran klinis yang berkaitan dengan efek anti- diskinetik

Metode penelitian Tempat Penelitian Uji Klinis Uji klinis multicenter terkontrol plasebo samar berganda acak silang Rumah Sakit Nasional Utano

Metode penelitian Sponsor Obat Etik Amantadine hidroklorida disumbangkan oleh Novartis Pharma Corporation, Tokyo, Jepang Komite Bioetik Rumah Sakit Nasional Utano Etik Pusat Nasional untuk Penyakit Neurologi dan Psikiatri IRB Rumah Sakit Universitas Ehime Komite etik Rumah sakit nasional Myagi Komite Etik Rumah Sakit Universitas Mie Komite Etik Rumah sakit Nasional Sagamihara, Komite Etik Research Institute for Brain and Blood Vessels Akita Komite Etik National Defense Medical College Komite Etik Nishitaga National Hospital Komite bioetik Jichi Medical University

Kriteria penelitian Kriteria Eksklusi Kriteria inklusi Usia 20 – 75 tahun Didiagnosis dengan penyakit Parkinson (menurut tahap 1 dan 2 dari Kriteria Diagnostik United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank diskinesia pada tungkai atau badan Penatalaksaan dg amantadine hidroklorida 2 minggu sebelumnya gejala-gejala psikiatri seperti halusinasi auditorik atau delusi (pasien-pasien dengan riwayat halusinasi visual sebelumnya dimasukkan) kerusakan hati yang signifikan kehamilan atau mungkin hamil riwayat epilepsi creatinine clearance < 75 ml/menit/1.73m3

Protokol Penelitian Pasien menyetujui pendaftaran Pasien memenuhi kriteria penelitian Pasien menyetujui pendaftaran Diidentifikasi

Protokol Penelitian Periode observasi (2-3 minggu) Identifikasi Kelompok 1 Periode observasi (2-3 minggu) Periode penatalaksanaan dengan amantadine Periode washout (15 hari) Periode penatalaksanaan dg plasebo (27 hari) Kelompok 2 Periode penatalaksanaan dengan plasebo Periode penatalaksanaan dengan amantadine (27 hari)

Amantadine ditingkatkan dengan cara tahap demi tahap 100 mg selama 7 hari 200 mg selama 7 hari 300 mg selama 7 hari) diikuti dengan penurunan regimen penatalaksanaan 200 mg selama 3 hari 100 mg selama 3 hari . Plasebo diberikan dalam cara yang serupa Subjek diwawancara setiap hari ke-7, dan dilakukan pemantauan efek samping. Obat yang diujikan tidak ditingkatkan jika pasien tidak ingin meningkatkannya atau jika terdeteksi efek samping

efek samping (1 memperlihatkan perburukan diskinesia, dan 1 merasa dan mengalami fraktur) selama periode washout

Ukuran/hasil Outcome Primer Perubahan pada Rush Dyskinesia Rating Scale (RDRS) dari titik waktu pra intervensi RDRS (dari 0 tidak ada hingga 4 diskinesia yang hebat) Pasien dan anggota keluarga diinstruksikan untuk merekam video diskinesia tipikal saat berjalan kaki, minum dari cangkir, memasang mantel, dan mengancingkan baju selama 3 hari sebelum kunjungan penelitian, dan skor RDRS dicatat menurut videotapes Pasien-pasien ditetapkan sebagai “responder” ketika penurunan RDRS dengan penatalaksanaan amantadine lebih besar dibandingkan dengan penatalaksanaan plasebo Nonresponder” ditetapkan ketika penurunan RDRS dengan amantadine sama atau kurang dibandingkan dengan plasebo, dan prevalensi perbaikan pada RDRS sebanding antara amantadine dan intervensi plasebo.

RDRS

Ukuran/hasil Outcome Sekunder perubahan pada Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – III (UPDRS-III) untuk fungsi motorik (dari 0 yang paling baik hingga 116 yang paling buruk) UPDRS-IVa untuk diskinesia (dari 0 tidak ada hingga 7 paling buruk) UPDRS-IVb untuk fluktuasi motorik (dari 0 yang paling baik hingga 7 yang paling buruk) Hubungan antara respon terhadap amantadine dan gambaran klinis, termasuk karakteristik subjek (usia, jenis kelamin, durasi penyakit, dan usia onset), dosis amantadine, konsentrasi plasma amantadine, dan dosis obat anti-Parkinson (levodopa, agonis dopamin, dan entacapone) dibandingkan UPDRS-I, II, dan IV dinilai berdasarkan wawancara dengan pasien UPDRS-III dievaluasi menurut temuan pemeriksaan penelitian. 58977_UPDRS.pdf

Regresi Logistik Multivariat SPSS Statistics 17.0. ANALISIS STATISTIK Regresi Logistik Multivariat SPSS Statistics 17.0. Nilai p sebesar < 0.05 dianggap signifikan secara statistik. Perubahan skor RDRS ( variabel ordinal) 1. (membaik (perubahan RDRS < 0) 2. tidak membaik (perubahan pada RDRS ≥0) dengan menggabungkan 1. efek penatalaksanaan (amantadine atau plasebo) 2. periode efek (efek interaksi urutan dan efek carry over) dengan jenis kelamin sebagai faktor efek utama dan skor RDRS pra penatalaksanaan sebagai kovariat. Perubahan skor UPDRS dianggap sebagai variabel skala

Hasil Setelah penatalaksanaan dengan amantadine skor RDRS membaik pada 64% partisipan (- 2 poin pada 27%, dan – 1 poin pada 37%) namun, sisanya tidak berubah pada 37% partisipan. Plasebo : Skor RDRS membaik pada 16% partisipan, namun tidak membaik pada 84% setelah penatalaksanaan plasebo

Hasil Skor UPDRS-IVa membaik secara signifikan setelah penatalaksanaan dengan amantadine

Hasil skor UPDRS-IV b dan III tidak membaik setelah penatalaksanaan dengan amantadine atau plasebo

Analisis statistik memperlihatkan perbedaan yang signifikan secara statistik adalam prevalensi perbaikan RDRS antara penatalaksanaan dengan amantadine (p = 0.002).

Perubahan UPDRS-Iva, IV-b, dan III Tidak terdapat efek periode pada perubahan skor, dan skor UPDRS-Iva membaik dengan rata-rata (SD) sebesar 1.83 setelah penatalaksanaan dengan amantadine dan 0.03 setelah penatalaksanaan plasebo (Gambar 2B). Terdapat efek penatalaksanaan yang signifikan secara statistik (p < 0.001)

Skor UPDRS IVb dan III masih tetap tidak berubah setelah penatalaksanaan dengan amantadine dan plasebo (gambar 2C, D), dengan tidak adanya efek penatalaksanaan yang signifikan terhadap perubahan (UPDRS-IVb: p = 0.87, dan UPDRS-III: P =0.26).

Efek samping yang paling sering ditemukan adalah halusinasi visual, yang teramati pada tiga pasien selama periode penatalaksanaan dengan amantadine. Prevalensi efek samping secara signifikan lebih besar pada pasien- pasien yang mendapatkan penatalaksanaan amantadine dibandingkan dengan penatalaksanaan plasebo (p = 0.048)

Gambaran klinis yang berkaitan dengan efek antidiskinesia Gambaran demografi (usia dan jenis kelamin) klinis (usia onset penyakit Parkinson, dosis L-Dopa, entacapone, dan agonis dopamine (LEDD) tingkat keparahan diskinesia (UPDRS- IV a pra penatalaksanaan) konsentrasi amantadine plasma) Dimasukkan untuk analisis dengan menggunakan model regresi logistik multivariat Hasil menunjukkan bahwa: Pasien-pasien dengan onset usia penyakit Parkinson yang lebih tinggi (odd rasio = 5.9 (interval kepercayaan 95%, 1.1 – 32.6, p =0.04)/ 10 tahun) Dosis agonis dopamin yang lebih tinggi (odd rasio = 10.0 (1.2 – 81.3)/100 mg LDED) cenderung lebih berkemungkinan untuk memberikan respon terhadap amantadine

Pembahasan Dalam penelitian ini, efek penatalaksanaan dievaluasi setelah penyesuaian statistik untuk efek periode dan diskinesia yang membaik dengan amantadine. Efek anti-diskinetik dikonfirmasi baik pada RDRS maupun UPDRS- Iva.

Sebagaimana yang disajikan dalam tabel 2, RDRS menurun sebesar 1 atau 2 poin pada 63.4% pasien setelah mendapatkan penatalaksanaan dengan amantadine Perubahan ini mencapai tingkatan yang berarti secara klinis, karena RDRS diberikan skornya menurut gangguan fungsi pergerakan volunter atau aktivitas sehari-hari

Analisis logistik multivariat memperlihatkan : Onset usia yang lebih tinggi dan penggunaan agonis dopamin berkaitan secara positif dengan respon terhadap amantadine Karena diskinesia lebih sering teramati dan lebih berat pada pasien PD onset muda dibandingkan dengan pasien onset tua.

Kesimpulan Amantadine efektif untuk diskinesia pada 60 % - 70% pasien pada penyakit Parkinson tahap lanjut.

TERIMA KASIH 