TRANSDUKSI SINYAL “Reseptor tergandeng protein g ATAU G-Protein-coupled reseptor (GPCR)” O L E H Kelompok 4 Fitriya Hamid Hardiyanti Ihsan islami syam Indah Fulgarini

Tranduksi sinyal Adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel (proses penyampaian pesan)

The 3 stages of cell signaling include: 1.) Reception--> The target cell's detection of a signaling molecule coming from outside the cell. This occurs when a chemical signal is sensed due to the binding of a signaling molecule to a receptor protein. 2.) Transduction--> Converts the signal to a form that can bring about a cellular response. 3.) Response--> The transduced signal triggers a specific cellular response. Ex: catalysis by an enzyme, rearrangement of the cytoskeleton, or activation of specific genes

Posisi Reseptor  Reseptor : #Pada membran sel #Dalam sel : dalam sitoplasma atau inti sel  Reseptor di dalam sel target dan ligand sinyal memasuki sel dan mengaktifasi sel target.  Molekul sinyal harus merupakan molekul yang kecil dan hidrofobik dan dapat berdifusi menembus membran plasma.

Ligand atau molekul signaling dapat berupa: 1. hormon, growth factor, neuro transmitter,feromon 2. stimulus fisik: cahaya, panas, sentuhan 3. perubahan konsentrasi metabolit

Berdasarkan tranduksi sinyalnya,maka reseptor dapat dikelompokkan menjadi 4 (Ikawati,Zullies.2008.Pengantar Farmakologi Modern.UGM:Yogyakarta) Tabel 1.1 Reseptor kanal ion Reseptor tergandeng protein G Reseptor tirosin kinase Reseptor inti Lokasimembran Intraseluler,nukl eus EfektorkanalEnzim atau kanal enzimTranskripsi gen couplinglangsungProtein GLangsung atau tidak langsung Melalui DNA contoh Reseptor asetilkolin nikotinik,reseptor GABA,reseptor glutamat, Reseptor dopamin,reseptor asetilkolin muskarinik,reseptor adrenergik,reseptor dopamin Reseptor growth factor,reseptor sitokin,reseptor insulin Reseptor steroid, reseptor estrogen,reseptor PPARy

Second messenger Second messenger merupakan zat-zat kimia yang konsentrasi intraselularnya meningkat atau,menurun (lebih jarang) sebagai respons terhadap aktivasi reseptor oleh agonis,dan memicu proses-proses yang akhirnya menimbulkan respon selular (Medical Pharmacology at Glance fifth Edition) Contohnya : 1. cAMP (Cyclic AMP) : mengaktifkan protein kinase A 2. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum endoplasma 3. DAG (Diasil gliserol) : mengaktifkan protein kinase C 4. ion calcium :kontraksi otot,eksositosis 5.protein kinase A(PKA) : berperan dalam metabolisme glukosa 6.protein kinase C (PKC): berperan meningkatkan transkripsi gen

Reseptor yang mengikat “GTP-binding Protein” (G-Protein) Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein aktifasi G-protein Aktifasi enzim Aktifasi kanal ion Perubahan konsentrasi mediator intraseluler Perubahan permeabilitas ion pada membran plasma

Reseptor Tergandeng Protein G Reseptor tergandeng protein G,disebut juga reseptor metabotropik,merupakan famili terbesar dari reseptor membran sel. Reseptor ini menjadi mediator dari respon seluler berbagai molekul, seperti:hormon,neutransmitter, mediator lokal,dll. Reseptor ini merupakan 1 rantai polipeptida tunggal,yang keluar masuk menembus membran sel sampai 7 kali,sehingga dikatakan memiliki 7 transmembran

10 Kelompok protein G protein G terdiri atas 3 rantai polipeptida yang berbeda yaitu: ,β dan  G s : Subunit G  mengaktivasi adenilil siklase G q : Subunit G  mengaktivasi PLCβ G i : Subunit G  menginhibisi adenilil siklase G 12/13 : Aktivasi subunit G  menyebabkan proliferasi sel Sununit Gβ  dapat mengaktivasi PLCβ Saluran ion K+ Adenilil siklase PI3 kinase

Terdapat 2 jalur transduksi sinyal pada GPCR, yaitu 1).Jalur Adenilat Siklase. Reseptor yang terkait dalam jalur ini ada 2, yaitu Gs (stimulasi) dan Gi (inhibisi). Yang distimulasi dan diinhibisi enzim adenilat siklase yang berperan dalam mengubah ATP menjadi cAMP.Dalam keadaan inaktif, reseptor ini mengikat GDP, sedangkan dalam keadaan aktif mengikat GTP. Gs ligan berikatan dengan reseptor Gs --> perubahan konformasi --> GDP digantikan dengan GTP --> subunit alfa dari G protein terdisosiasi --> mengaktifkan adenilat siklase --> cAMP naik cAMP itu punya beberapa fungsi. Yang pertama adalah mengaktifkan PKA (protein kinase A) yang akan meregulasi protein-protein lain, bermuara pada transkripsi gen. Gi Kebalikan dari Gs, Gi menginhibisi adenilat siklase sehingga cAMP menurun. Reseptor Gi (subunit beta dan gamma) biasanya juga terkait dengan kanal K, yang akan terbuka dan menyebabkan hiperpolarisasi.

2). Jalur Fosfolipase Yang terkait dengan jalur ini adalah Gq. Mekanismenya sampai subunit alfa terdisosiasi sama dengan 2 protein G lainnya. Selanjutnya subunit alfa akan mengaktifkan fosfolipase yang mengubah PIP2 (fosfatidil inositol difosfat) menjadi IP3 (inositol trifosfat) dan DAG (diasilgliserol). IP3 akan berikatan dengan reseptornya di RE sehingga membuka kanal Ca, Ca masuk ke sitoplasma. Sedangkan DAG akan berinteraksi dengan Ca tersebut dan mengaktifkan PKC yang memicu transduksi sinyal selanjutnya. DAG juga dapat diubah menjadi asam arakidonat. Efek yang khas dari aktivasi Gq ini adalah peningkatan kontraksi, karena berkaitan dengan peningkatan Ca intraselular.

4 CONTOH RESEPTOR GOL. GPRC 1. Reseptor Asetilkolin Muskarinik # Reseptor ini pertama kali dikenal karena kemampuannya mengikat muskarin.reseptor ini terdistribusi luas diseluruh bagian bagian tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital,baik di otak maupun sistim saraf otonom, utamanya saraf parasimpatis. #Reseptor ini terdiri dari 5 subtipe yang semuanya tergandeng dengan protein G,yaitu:reseptor M1,M2,M3,M4,M5.Reseptor M1,M3,&M5 tergandeng dengan protein Gq sedangkan M2 dan M4 dengan protein Gi dan dengan suatu kanal ion

Model koligernik sinaps.Terdapat 5 subtipe reseptor muskarinik,di mana M1,M3,dan M5 tergandeng dengan Gi dan kanal ion.amati bahwa proses reuptake oleh sel dilakukan terhadap kolin,sebagai hasi degradasi asetilkolin.perlu dicatat bahwa keberadaan mitokondria di ujung saraf presinaptik adalah penting karena organel inilah yang menyuplai asetil koenzim A yang dibutuhkan untk sintesis (Nestler,et al,2001)

Aktivitas reseptor ini pada saraf perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung,relaksasi pembuluh darah,kontriksi saluran pernafasan,peningkatan sekresi dari kelenjar keringat dan lakrimasi,dan konstriksi pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Respon yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh asetilkolin dapat berbeda-beda,tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.

Tabel 2. Ringkasan distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor muskarinik Reseptor Asetilkolin Muskarinik M1M2M3M4M5 DistribusiCortex hippocampus,ganglia simpatik Jantung,CNS, otot polos Kelenjar esokrin,salur an cerna,otot polos,otak,m ata Neostriatum (otak) Substantia nigra (otak),mata G protein terikat GqGiGqGiGq Respon intraselular Aktivasi PLCInhibsi adenilat siklase Aktivasi PLCInhibsi adenilat siklase Aktivasi PLC Contoh peranan dalam sistem biologis Berperan dalam fungsi kognitif dan memori,stim ulasi sekresi asam lambung Mengatur denyut jantung,suhu tubuh,kontro l gerakan,analg esia Mengatur morilitas GI,sekresi kelenjar Mengatur analgesia,me ngatur pelepasan dopamin Mengatur pelepasan dopamin;reg ulasi dilatasi pembuluh darah otak.

Selain obat-obat yang bersifat selektif pada subtype reseptor tertentu,cukup banyak obat-obatt antagonis maupun agonis reseptor muskarinik yang bersifat tidak selektif, seperti Skopolamin,Atropin, dan benztropin. Skopolamin diduga bereaksi reseptor M1, dan dapat digunakan untuk mencegah mual muntah pada mabuk perjalanan, namun saat ini jarang digunakan secara klinis karena blokade pada reseptor M1 berlebih dapat menyebabkan gangguan kognitif. Atropin digunakan untuk menghasilkan efek midriasis mata, sedangkan benztropin banyak digunakan untuk pengobatan penyakit parkinson.

2. Reseptor Adrenergik Reseptor adrenergik merupakan reseptor yang memperantarai berbagai aksi saraf simpatik meliputi pelepasan energi dari glukosa,denyut jantung,dilatasi saluran pernafasan,dan pengaturan sirkulasi perifer.selama kondisi normal,reseptor adrenergik berperan dalam fungsi berbagai sistem dalam tubuh.reseptor ini merupakan reseptor bagi neurotransmitter golongan katekolamin yaitu adrenalin/epinefrin dan noradrenalin/norepinefrin.epinefrin terutama menstimulasi reseptor B adregernik,sedangkan norepinefrin menstimulasi terutama reseptor a adrenergik

Epinefrin dan norepinefrin adalah hormon yang diekskresikan oleh glandula adrenal dan disentesis dari prekursornya tirosin dengan bantuan beberapa enzim yaitu tirosin hidroksilase,dopa dekarboksilase,dan dopamin B hidroksilase.Dari enzim-enzim ini,yang banyak menjadi target aksi obat adalah: 1. Tirosin hidroksilase(TH):Obat-obat seperti kafein,nikotin,morfin dapat meng-upregulasi eksresi TH,sehingga meningkatkan aktivasinya 2.Monoamin Oksidase(MAO):Obat antidepresan banyak yang bereaksi sebagai inhibitor MAO.contoh:tranilsipromin 3.Catechol-o-methyl transferase(COMT):inhibitor enzim COMT menyebabkan penghambatan degradasi adrenalin sehingga meningkatkan kadar neutransmiter.contoh:tolcapon dan entacapon yang digunakan untuk penyakit parkinson

Gambaran skematik sinaps adrenergik beserta tempat aksi obat- obatnya baik,pada jalur sintesis maupun degradasinya(diatapsi dari Rang,et al,1999).inhibitor MAO meningkatkan ketersediaan noradrenalin(NA)dengan menghambat degradasinya NA.reserpin menghambat uptake NA kedalam vesikelnya sehingga mengurangi jumlah NA yang dapat dilepaskan.Metiltrosin menghambat sintesis NA dengan menjadi substrat palsu,demikian pula metildopa.obat lain bekerja menghambat reuptake NA ke presinaptik atau uptake NA ke pascasinaptik,seperti antidepresan trisiklik

AgonisAksi FarmakologiAntagonisAksi Farmakologi 11 Efedrin,pseudoefedri n,fenilefrin Vasokontriksi perifer,sbg dekongestan nasal prazosinMengurangi vasokontriksi,se bagai antihipertensi 22 klonidinMenghambat pelepasan norepinefrin,antihiperten si sentral yohimbinVasodilatasi perifer,untuk mengatasi gangguan ereksi pada pria Β1Β1Norepinefrin,xamote rol,denopamin Vasokontriksi,untuk mengatasi syok Propanolol,aten olol,alprenolol,l abetolol Vasodilatasi,seb agai antihipertensi Β2Β2Salbutamol,salmeter ol,formoterol,terbuta lin Bronkorelaksasi,mengha mbat pelepasan histamin dari sel mast -- β3β3oktopaminLipolisis sel adiposit,untuk mengontrol berat badan -- Obat-obat yang bekerja pada reseptor adrenergik beserta aksi farmakologinya

Tabel 3. Ringkasan tentang distribusi,tranduksi signal,dan respon seluler reseptor adrenergik 11 22 β1β1β2β2β3β3 DistribusiOtot polos pd berbgai organ,LIVER,kelenj ar Saliva Ujung saraf pembuluh darah,Ginjal,Otak Terutama pada jantung,ujung saraf,kelenjar saliva Otot polos pada berbagai organ,Liver,Mast cells,Otot rangka Jaringan adiposit G-Protein coupledGqGiGs Gs,Gi Urutan kekuatanEpinefrin=norepine frin Epinefrin> norepinefrin Epinefrin> norepinefrin Epinefrin=norepine frin Transduksi sinyalTergandeng pada hidrolisis inositol lipid,mengaktivasi PKC Menghambat adenylate cyclase,mengaktivas i kanal K,menghambat kanal Ca++ Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA aktivasi kanal Ca++ Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA Mengaktivasi adenylate cyclase,aktivasi PKA;menghambat adenylate cyclase Respon seluler-Eksitabilitas neuron -vasokontriksi -bronkokontriksi glycogenolysis vasokontriksi-meningkatkan kekuatan dan kecepatan denyut jantung -lipolysis -bronkorelaksasi -vasodilatasi -tremor -glycogenolysis -penghambatan pelepasan histamin Metabolisme energi,thermogenes is

3. Reseptor Dopamin Dopamin adalah senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia, dimana ia mengontrol berbagai fungsi meliputi aktivitas lokomotor,kognisi,emosi,reinforcement positif,dan regulasi endokrin. Sebagian besar obat dapat berikatan dengan semua tipe reseptor dopamin tetapi mereka memiliki kekuatan yang berbeda-beda.obat-obat golongan antipsikotik seperti haloperidol,klorpromazin,dan klozapin,berikatan lebih kuat dengan reseptor D2,yang memang terlibat dalam penyakit skizoprenia adalah penyakit gangguan kejiwaan yang ditandai dengan gejala halusinasi,delusi,dan pikiran-pikiran yang tidak teroganisir,yang sebagiannya disebabkan karena hiperaktivas dopamin pada jalur mesolimbik di otak. Sebaliknya pada pengobatan penyakit parkinson,diperlukan obat agonis reseptor dopamin seperti bromokriptin.obat lebih baru untuk agonis reseptor dopamine adalah pergolid,pramipreksol,dan ropinirol.penyakit parkinsonmerupakan penyakit yang ditandai dengan tremor,bradikinesia dan ketidakseimbangan tubuh,yang disebabkan karena terjadinya degenerasi saraf dopaminergik/kurangnya aktivitas dopamin.karena itu,salah satu pengobatannya adalah mengaktivasi reseptor dopamin dengan agonisnya

Reseptor Dopamin

Tabel 4.Ringkasan tentang distribusi,transduksi signal,dan respon seluler reseptor dopamin (Missale,et al.,1998) Keluarga reseptor D1Keluarga reseptor D2 D1D5D2D3D4 DistribusiCortex,sistim limbic,ganglial basal,hipotalamus Basal ganglia,hipotalamus Cortex,sistim limbic,ganglial basal,glandula pituitari Sistim limbic,basal gangla Protein GGs Gi Tranduksi signalAktivasi adenilat siklat Penghambat adenilat siklat AgonisApomorfin bromokriptin dopamin SKF Apomorfin,bromok riptin,dopamin AntagonisKlorpromazin haloperidol klozapin SCH spiperone Peran annya dalam sistim biologis Terlibat dalam mual dan muntah Mungkin mirip D1Terlibat dalam penyakit parkinson,skizopre nia,hiperprolaktine mia,mual dan muntah Mungkin mirip D2

3. Reseptor Angiotensin Angiotensin adalah hormon peptida yang berasal dari protein angiotensinogen.Angiotensinogen diubah menjadi angiotensin 1 dengan katalisis rennin.selanjutnya angiotensin 1 akan diubah menjadi angitensin II dengaN katalisis oleh enzim ACE(Angiotensin-converting Enzyme).Angiotensin II akan bekerja pada reseptornya memicu berbagai proses fisiologis yang menyebabkan kenaikan tekanan darah arteri dan fungsi renal,sehingga terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti:hipertensi,hipetrofi jantung,gagal jantung,dan penyakit netropati diabetik.

Skema reseptor angiotensin AT1 dan signal tranduksinya. Reseptor AT1 tergandeng dengan protein G dan aktivasinya melalui jalur fosfolipase.Diadaptasi dari Goodfriend,et al 1996

Dari gambar tersebut dapat dilihat bahwa reseptor ini terikat pada protein Gq yang mengaktivasi sistem fosfolipase. Pada reseptor terdapat 2 daerah dimana angiotensin II dan antagonisnya dapat berikatan. Antagonis ini dapat berinteraksi dengan asam amino pada domain transmembran,yang dapat mencegah angiotensin II untuk berikatan pada reseptornya.antagonisme terhadap angiotensin II ini menyebabkan signal tranduksi terhenti dan meniadakan efek-efek angiotensin seperti vasokontriksi,sekresi aldosteron,retensi Na,dll

Protein Gq akan yang teraktivasi akan menstimulasi PLC dan membuka kanal Ca. PLC membeah PIP2 menjadi IP3 dan DAG. IP3 akan memicu pelepasan Ca dari retikulum endoplasmik. DAG dan Ca akan mengaktivasi enzim,termasuk PKC dan calcium- calmodulin protein kinases. Berbagai protein selanjutnya akan difosforilasi oleh protein kinase dan memicu berbagai fungsi sel yang terkait.obat yang bekerja sebagai antagonis reseptor angiotensin II adalah golongan sartan seperti:candesartan,losartan,ibesartan dll

TERIMA KASIH