DISOLUSI Disolusi adalah proses/peristiwa suatu zat solida memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan DEFINISI Tablet / kapsul Granul agregat Partikel halus Disintegrasi Deagregasi Disolusi Zat aktif dalam larutan pada tempat absorpsi Zat aktif dalam sirkulasi distribusi metabolisme ekskresi Efek Farmakologi Respon Klinis Disolusi Fasa Farmasetik Fasa Farmako- kinetik Tempat Zat Aktif Bekerja Laju disolusi ialah jumlah zat aktif yang larut per satuan waktu di bawah kondisi yang dibakukan dari antar permukaan cairan/solida

Tahap yang dilalui suatu sediaan tablet / kapsul setelah dikonsumsi 1.Tahap awal, peristiwa lambatnnya reaksi awal 2.Pembasahan sediaan tablet/kapsul 3.Penetrasi media cairan ke dalam sediaan tablet/kapsul 4.Tablet/kapsul terdisintegrasi dan mengeluarkan granul 5.Deagregasi granul dan mengeluarkan partikel halus 6.Terjadi disolusi zat aktif dari partikel halus ke dalam media cair 7.Absorpsi zat aktif pada tempat absorpsi 8.Zat aktif berada dalam sirkulasi sistemik 9.Zat aktif bekerja dan memberi efek farmakologis 10.Efek farmakologis menyebabkan respon klinis

KEGUNAAN UJI DISOLUSI 1.Uji disolusi digunakan untuk mengakomodasi kebutuhan nyata guna memenuhi persyaratan resmi untuk sediaan yang tertera dalam Farmakope 2.Uji disolusi adalah suatu prosedur pengendalian mutu tetap dalam praktek manufaktur obat yang baik (CPOB = Cara Pembuatan Obat yang Baik) 3.Data disolusi juga berguna dalam tahap awal dari pengembangan zat aktif dan formulasi 4.Bukti ilmiah menunjukkan bahwa uji disolusi memberi sarana untuk mengevaluasi parameter penting seperti ketersediaan hayati yang memadai, dan memberikan informasi yang perlu bagi formulator dalam pengembangan bentuk sediaan yang lebih mempunyai daya terapi yang optimal 5.Pengembangan dan penggunaan model uji disolusi in vitro untuk mengevaluasi dan menguraikan disolusi dan absorpsi in vivo

TEORI DISOLUSI 1.Teori film 2.Teori pembaharuan permukaan atau teori penetrasi 3.Teori kecepatan solvasi terbatas Teori Film Apabila suatu partikel dicelupkan ke dalam cairan, akan mulai melarut dan dikelilingi oleh film pelarut diam (tak bergerak), dengan ketebalan h dimana tergantung pada kondisi pengadukan Proses disolusi suatu kristal di dalam cairan ketika tidak ada gaya reaktif atau gaya elektris terlibat dimana merupakan reaksi heterogen dengan kecepatan disolusi hanya ditentukan oleh transport

solida Lapisan (film) pelarut yang diam (tak bergerak) Larutan ruah Partikel Gambar skematik dari model fisik menggambarkan suatu proses disolusi Matriks Solida Konsentrasi Bentuk Sediaan C sat C sol h x = hx = 0 Fasa ruah atau larutan ruah Film (lapisan) pelarut tak bergerak G

Untuk memperoleh kondisi hilang volume media disolusi harus berada dalam sistem paling sedikit lima sampai sepuluh kali lebih besar dari jumlah yang dipersyaratkan untuk suatu larutan yang dijenuhkan (Csat >>> Csol). Kondisi Hilang (sink condition) C sat – C sol adalah gradien konsentrasi antara konsentrasi zat terlarut dalam lapisan tak bergerak mengelilingi partikel terlarut, dan dianggap sama dengan perbedaan antara kelarutan jenuh (C sat ) dan konsentrasi zat terlarut dalam media sekeliling (C sol ). D adalah fungsi koefisien difusi molekul terlarut. Laju disolusi maksimum diperkirakan apabila C sol = 0 (nol), jika C sol meningkat, laju disolusi menurun. Jika diproyeksikan pada situasi in vivo, ditunjukkan bahwa setelah pemberian sediaan obat zat aktif terlarut akan diabsorpsi dari saluran cerna (usus), karena itu C sol tentu saja tetap rendah, akibatnya disolusi maksimum tetap terpelihara. Kondisi demikian disebut kondisi hilang. Dalam sistem in vitro hendaknya selalu dipertahankan kondisi hilang dan solida terlarut hendaknya selalu berada dalam pelarut segar

DISOLUSI INTRINSIK Uji disolusi dengan permukaan konstant dari suatu zat aktif atau campuranya dengan bahan pengisi yang dinyatakan dalam jumlah massa terlarut tiap satuan waktu dan tiap luas permukaan, yang nilainya dinyatakan dalam mg/waktu/cm2 Dalam pengembangan penggunaan zat aktif baru, penetapan dini laju disolusi intrinsik dalam uji praformulasi, dalam upaya menseleksi bentuk molekul merupakan hal yang perlu dan berharga dalam pekerjaan formulasi kemudian Alat pengaduk Pelarut dalam volume besar Pelet zat aktif solida dengan luas permukaan konstan

Disolusi intrinsik berguna dalam penapisan senyawa baru yang dipertimbangkan untuk dijadikan menjadi suatu sediaan tablet atau sediaan solida lainnya Kaplan meneliti disolusi sejumlah senyawa dalam 500 mL media disolusi dengan pH dari 1 sampai pH 8 pada 37 0 C dengan kecepatan pengadukan 50 rpm. Pengalamannya, menyarankan bahwa senyawa dengan laju disolusi intrinsik lebih besar dari 1 mg menit -1 cm -2 tidak mungkin menimbulkan masalah absorpsi yang dibatasi oleh laju disolusi Laju disolusi intrinsik di bawah 0,1 mg menit -1 cm -2 dapat (perlu) dicurigai dan biasanya menunjukkan absorpsi yang dibatasi laju disolusi Untuk senyawa dengan laju disolusi di antara 0,1 dan 1 mg menit -1 cm -2, biasanya diperlukan lebih banyak informasi sebelum membuat perkiraan

DISOLUSI PARTIKULAT / MULTIPARTIKULAT Disolusi partikulat dilakukan tanpa ada upaya dilakukan untuk mempertahankan area permukaan yang konstan Uji dilakukan biasanya terhadap partikel yang memiliki ukuran atau rentang ukuran tertentu Disolusi partikulat digunakan untuk meneliti pengaruh ukuran partikel, area permukaan dan pencampuran dengan eksipien pada disolusi

KRITERIA SEDIAAN TABLET YANG DIUJI DAN TIDAK DIUJI DISOLUSI 1.Sediaan tablet yang diuji disolusinya ialah jika dinyatakan dalam monografinya 2.Tablet kunyah tidak diuji disolusinya 3.Untuk tablet salut enterik, digunakan cara pengujian untuk sediaan lepas lambat METODE UJI DISOLUSI Metode Basket Metode ini mulanya diusulkan oleh Pernarowski (1968) dan dimodifikasi menjadi metode resmi pertama diadopsi USP XVIII dan NF XIII dalam tahun 1971 Metode basket menunjukkan suatu upaya membatasi posisi bentuk sediaan untuk memberikan kemungkinan maksimum suatu antar permukaan solida – cairan Keterbatasan, yaitu kecenderungan zat bergerak menyumbat kasa basket; sangat peka terhadap gas terlarut dalam media disolusi, kecepatan aliran yang kurang memadai ketika partikel meninggalkan basket dan mengapung dalam media

Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan basket adalah 25 ± 2mm selama pengujian berlangsung

Metode Dayung Pada mulanya dikembangkan Poole (1969), kemudian dimodifikasi melalui karya ilmuwan pada National Center for Drug Analysis (NCDA), FDA di St. Louis Metode ini mengatasi banyak keterbatasan metode basket, tetapi mensyaratkan presisi yang ekstrim dalam geometri dayung dan labu Jarak 25 ± 2mm antara daun dan bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian berlangsung. Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar wadah sebelum dayung mulai berputar Sepotong kecil bahan yang tidak bereaksi seperti gulungan kawat berbentuk spiral dapat digunakan untuk mencegah mengapungnya sediaan

Pengecekan Kesesuaian Alat Uji Disolusi Konsep uji kesesuaian alat, menggunakan kalibrator bentuk sediaan baku pada, umumnya diterima sebagai metode praktis guna memastikan kemantapan dalam uji disolusi. Alat uji disolusi hendaknya dicek atau diuji kesesuaiannya setiap alat itu dipindahkan atau apabila perubahan yang signifikan Komponen lain seperti termometer, termostat, kecepatan aliran tangas air, harus dikalibrasi dalam periode waktu tertentu, sesuai dengan ketentuan laboratorium Uji kesesuaian alat disolusi menggunakan kalibrator tablet asam salisilat 300 mg yang tidak terdisintegrasi dan kalibrator tablet prednison 50 mg yang terdisintegrasi Uji kesesuaian alat uji disolusi dilakukan minimum setiap enam bulan

SampelAlat Kecepatan (rpm) Batas Penerimaan QSimpangan baku Asam salisilatBasket ,4 Basket ,4 Dayung ,7 Dayung ,3 PrednisonBasket ,7 Basket ,4 Dayung ,3 Dayung ,4 Rentang Penerimaan Tablet Kalibrator USP

Media Disolusi Media disolusi yang digunakan adalah media yang tertera pada masing- masing monografi Pada umumnya media disolusi adalah air atau dapar yang sesuai, dan pada umumnya jumlah media disolusi adalah 900 mL Pengadukan, komposisi sediaan, pH, kekuatan ion, viskositas, tegangan permukaan dan suhu media disolusi harus dipertimbangkan untuk memperoleh korelasi data in vitro dengan situasi in vivo yang berhasil Gas terlarut Gas terlarut dapat mempengaruhi disolusi, tetapi yang paling mungkin gelembung kecil mengganggu gerakan (dinamika) cairan dan/atau daerah antar permukaan cairan-solida Gelembung dapat menempel pada basket berputar, karena itu merubah porositas yang efektif. Gelembung udara/gas dapat menempel pada agregat dari sediaan yang terdisintegrasi, merubah antar permukaan cairan-padat yang efektif dan pola aliran dalam Alat 1 dan 2

Pengendalian Suhu Suhu media disolusi hendaknya dipertahankan pada 37 ± 0,50C Wadah Alat Disolusi FI Ed.IV menganjurkan wadah disolusi berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160 mm hingga 175 mm, diameter dalam 98 mm hingga 106 mm dan kapasitas nominal 1000 mL Kecepatan Pengadukan Untuk tiap uji disolusi dalam FI Ed.IV, telah ditetapkan kecepatan pengadukan dalam rpm. Umumnya apabila tidak ditetapkan lain, kecepatan 50 rpm untuk alat 2 (metode dayung) dan 100 rpm untuk alat 1 (metode basket). Posisi Vertikal Pengaduk Dayung dan Basket Pengaduk dayung dan basket harus berarah vertikal pada dasar wadah dan berjarak 2,5 ± 0,2 cm dari dasar wadah ke dasar basket atau dayung

Waktu Lama waktu suatu uji disolusi berlangsung telah ditetapkan untuk tiap uji disolusi dalam FI Ed.IV Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, sampel dapat diambil hanya pada waktu yang ditetapkan dengan toleransi ± 2% Pengambilan Sampel Sampel (alikot) diambil pada posisi kira-kira setengah jarak dari puncak basket atau dayung ke permukaan media disolusi tetapi tidak lebih dekat dari 1,0 cm pada permukaan bagian dalam wadah

KRITERIA PENERIMAAN HASIL UJI DISOLUSI Taha p Jumlah Sediaan yang Diuji Kriteria Penerimaan S16Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5% S26Rata-rata dari 12 unit (S1 + S2) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q dan tidak satu unit sediaan yang lebih kecil dari Q – 15% S312Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan yang lebih kecil dari Q – 15% dan tidak satu unitpun yang lebih kecil dari Q – 25%

TahapKriteriaKeadaanKesimpulan S1 Tiap unit  Q + 5% 1.Tiap unit  Q + 5% 2.Satu unit sedian < Q– 15% 3.Tiap unit sediaan < Q + 5% 4.Berapa unit  Q+5%, ada unit < Q+5% 5.Tiap unit  Q 1.Memenuhi syarat 2.Tidak memenuhi syarat 3.Tidak memenuhi syarat 4.Lanjut ke S2 5.Lanjut ke S2 S2 S1 + S2  Q Tidak ada satu unit < Q–15% 1.S1+S2  Q Tidak ada satu unit < Q– 15% 2.S1+S2  Q Satu unit atau lebih < Q-15% 3.S1+S2 < Q Tidak ada unit < Q-15% 4.S1+S2  Q Ada unit < Q-25% 1.Memenuhi syarat 2.Tidak memenuhi syarat 3.Lanjut ke S3 4.Tidak memenuhi syarat S3 S1+S2+S3  Q Tidak lebih 2 unit < Q - 5% Tidak ada satu unit < Q–25% 1.S1 + S2 + S3  Q 2.S1 +S2 + S3  Q 1 atau 2 unit < Q – 15% 3.S1 + S2 + S3 < Q 4.S1 + S2 + S3  Q 1 unit atau lebih < Q – 25% 1.Memenuhi syarat 2.Memenuhi syarat 3.Tidak memenuhi syarat 4.Tidak memenuhi syarat

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI ZAT AKTIF Faktor yang Berkaitan dengan Sifat Fisikokimia Zat Aktif Amorfisitas Polimorfisa Banyak penelitian menunjukkan bahwa zat aktif bentuk amorf biasanya menunjukkan kelarutan yang lebih besar dan laju disolusi yang lebih besar dibandingkan terhadap yang ditunjukan oleh bentuk kristal Zat aktif bentuk polimorfisa menunjukkan pengaruh perubahan dalam karakteristik solubilitasi dan demikian juga laju disolusi zat aktif tersebut Bentuk metastabil menunjukkan laju disolusi yang lebih cepat dari pada bentuk stabil

Dalam kebanyakan hal, kopresipitasi dan juga kompleksasi digunakan untuk meningkatkan karakteristik disolusi zat aktif Kopresipitasi dan/atau Kompleksasi Pengaruh zat aktif yang terdispersi secara molekuler Kompleksisasi dengan PVP terbentuk suatu kompleks yang bertanggung jawab untuk laju disolusi yang dipercepat Pembentukan fasa zat aktif amorf energetik Dispersi padat adalah dispersi satu atau lebih zat aktif dalam suatu pembawa inert atau matriks dalam keadaan padat dibuat dengan metode lebur atau metode pelarut atau metode lebur-pelarut Istilah kopresipitasi juga sering digunakan pada sediaan yang diperoleh dengan metode pelarut

Ukuran partikel Kelarutan Zat Aktif Pembentukan Garam Faktor yang Berkaitan dengan Formulasi Sediaan Pengisi Disintegran Pengikat dan Zat Penggranulasi Lubrikan, Antilekat (Antiadherent) dan Glidan Pengaruh Zat Tambahan Lainnya Pengaruh Surfaktan

Faktor Berkaitan dengan Proses Metode Granulasi/Prosedur Manufaktur Interaksi Zat Aktif - Eksipien zat pengisi mengganggu ketersediaan hayati zat aktif seperti halnya kalsium fosfat tetrasiklin dan reaksi basa amin tertentu dengan laktosa dalam kehadiran magnesium stearat Pengaruh Gaya Kempa Pengaruh besar gaya kempa yang digunakan pada sediaan tablet dalam proses pentabletan pada bobot jenis, porositas, kekerasan, waktu disintegrasi dan lain-lain Pengaruh Penyimpanan pada Laju disolusi

Faktor yang Berkaitan dengan Alat Disolusi Eksentrisitas Gerakan Pengaduk Farmakope Indonesia Edisi IV menyatakan agar batang pengaduk berada pada posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik dari sumbu vertikal wadah Hanson telah meneliti secara mendalam pengaruh ketidakberaturan (eksentrisitas) pada tablet kaliblator USP (tablet asam salisilat, dan tablet prednison), laju disolusi menggunakan basket berputar dengan eksentrisitas dalam rentang 2 sampai 5 mm, meningkat kira-kira 5% di atas nilai yang diperoleh apabila eksentrisitas lebih kecil dari 2 mm Vibrasi/Getaran Faktor Berkaitan dengan Parameter Uji Disolusi

NoVariabel Maksimum yang Diperbolehkan Berlebihan yang Biasa Terlihat Pengaruh dari Berlebihan Metode Pengendalian 1.Eksentrisitas  2 mm (FI Ed. IV)  ¾ mm (optimal) 2 – 5 mm  4 - 8% Luruskan tangkai pengaduk 2.Vibrasi0,1 mili pemindahan dalam wadah 0,2-0,9 mm  % Hilangkan sumber 3.Kesejajaran1,5 0 ke sumbu tegak lurus  % Setel kesejajaran di lapangan 4.Pemusatan  2 mm (FI Ed. IV)  mm  % Pusatkan wadah individual 5.Kecepatan pengadukan  4%  10% LinearGunakan pengendalian yang lebih baik dan halus 6.Gas terlarutAwaudarakanPembentukan gelembung  50% Awaudarakan media dengan berbagai metode 7.pH mediaAkurasi 0,00  0,05  10% Cek dapar atau awaudarakan, pH-meter dikalibrasi 8.Kontaminasi mediappmIon, surfaktanBesarMedia dikendalikan dengan teliti 9.PenguapanTidak ada2-5%LinearGunakan tutup wadah 10.Suhu ( 0 C)  0,05 (FI Ed IV)  0,01 (optimal) LinearPantau wadah individu, biarkan keseimbangan yang memadai 11.Pola aliranTidak ada gangguanTurbulansi dari alat BesarSingkirkan penyekat 12.Posisi samplingFI Ed. IV  0,5 cm KecilGunakan ketelitian 13.PenyaringTidak menyerapAliran terblokirSignifikanGunakan aliran filter dua arah, cek penyerapan 14.DeteksiGunakan standarGangguanAmat besarGunakan standar 15SorbsiTidak adaAmat besarSignifikanCek bahan