TOKSIKOKINETIKA dan TOKSIKODINAMIKA Materi Kuliah ke-2 Pada Prodi Biologi FMIPA UNMUL Samarinda Tahun 2011

Mekanisme kerja suatu polutan/ zat terhadap suatu organ sasaran pada umumnya melewati suatu rantai reaksi yang dapat dibedakan menjadi 3 fase utama : a) Fase Eksposisi b) Fase Toksokinetik c) Fase Toksodinamik ( Lihat gambar ).

EKSPOSISI TOKSIKOKINETIK TOKSIKODINAMIK BAHAN KIMIA ABSORPSI INTERAKSI AN- DI AMBIEN : DISTRIBUSI TARA TOKSON - GAS / UAP PENYIMPANAN DENGAN RESEP - DEBU METABOLISME TOR DALAM - KABUT EKSKRESI ORGAN - FUME 1 2 3 FASE FASE FASE EKSPOSISI TOKSIKOKINETIK TOKSIKODINAMIK

1). Fase Eksposisi : Merupakan ketersediaan biologis suatu polutan di lingkungan dan hal ini erat kaitannya dengan perubahan sifat-sifat fisikokimianya. Selama fase eksposisi, zat beracun dapat diubah melalui berbagai reaksi kimia/fisika menjadi senyawa yang lebih toksis atau lebih kurang toksis. Jalur intoksikasinya lewat Oral, Saluran Pernafasan dan Kulit.

Faktor-faktor yang mempengaruhi sifat polutan tersebut adalah atmosfer, air dan biota. Transportasi dan transformasi zat/polutan di lingkungan berhubungan erat dengan sifat-sifat fisikokimia polutan; proses transportasi polutan di lingkungan dan transformasi polutan yang terjadi di lingkungan. Pemaparan bahan polutan ke lingkungan akan mengalami berbagai proses transformasi tergantung atas media transportasinya antara lain air, udara, tanah dan biota ( Connel Des. W . and Gregory J. Miller, 1984).

Dalam udara akan mengalami fotolisis, reaksi; dalam air akan mengalami hidrolisis, foto-lisis, degradasi oleh mikrobiota, oksidasi; dalam tanah akan mengalami proses fotolisis, degradasi dan pada biota akan mengalami proses metabolisme ( Lihat gambar ). Jika suatu polutan/zat kimia mengalami kontak dengan suatu organisme, maka terjadinya efek biologi atau efek toksis setelah proses absorbsi polutan tersebut ke dalam tubuh organisme.

Umumnya hanya bagian zat yang berada dalam bentuk terlarut, terdispersi secara molekul yang dapat diabsorbsi. Penyerapan ini sangat ditentukan oleh faktor kadar zat dan lamanya bersentuhan antara zat yang terdapat dalam bentuk yang dapat diabsorpsi dengan permukaan organisme yang berkemampuan mengabsorbsi zat tersebut. Pada pencemaran lingkungan, bagian dosis yang dapat diabsorbsi menentukan derajat eksposisi yang efektif terhadap organisme.

Contoh . Fase Eksposisi di Ling. Industri Sifat Fisik zat kimia : padatan, larutan, gas Paparan di industri terbanyak via inhalasi, karena bahan kimia pencemar di ruang kerja berada di udara ambien sebagai airborne toxicant , yaitu : - gas - kabut - uap - asap - debu - fume

Absorpsi via inhalasi menyebabkan dosis paparan akan tinggi, sebab : Luas permukaan sal. pernapasan yang besar Struktur dan fisiologi sal pernapasan Proses bernapas tjd tanpa sadar, tanpa daya pilih

Gas dan Uap Gas : - Zat tanpa bentuk, mengisi slrh ruang pada kondisi normal (1 atmosfir, suhu kamar) - Mempunyai dimensi tekanan, volume dan suhu - Dapat berubah wujud dengan merubah ke tiga dimensi tsb : - LPG (liquified petroleum gas) - Amoniak cair - CO2 padat (es kering)

Uap : Adalah gas yang pada keadaan normal berupa cairan atau padatan : - Volatile organic compound (VOC) : - Uap air, dsb. Efek toksik akibat paparan gas / uap pada saluran pernapasan karena 2 hal : 1. paparan gas/uap irritan 2. paparan gas asfiksian

GAS / UAP IRITAN - Menyebabkan iritasi - korosi - Contoh : NH3, formaldehid, ozon, NOx, SOx, H2S, HCl, Cl2, kromium, dll. - Sangat larut air efek pada sal. napas atas - Kurang larut air efek pada saluran napas bawah - Efek : - inflamasi - akut / kronis

GAS ASFIKSIAN 1. ASFIKSIAN SEDERHANA Menyebabkan asfiksia (gagal napas) : 1. ASFIKSIAN SEDERHANA - Gas CO2, NH4, Asetilin, gas inert - Sering pada confined space - Penyebab : tekanan parsial oksigen turun - Udara : 79% N2, 20 % O2, 1% lain-lain - Tekanan oksigen < 16% fatal, kematian sangat cepat

a. Gas CO kegagalan transpor O2 oleh Hb 2. ASFIKSIAN KEMIKAL a. Gas CO kegagalan transpor O2 oleh Hb CO mempunyai afinitas terhadap Hb 300 x darpada O2 b. Gas sianida inhibisi sistem enzim sitokrom oksidase (siklus Kreb), kegagalan pembentukan ATP

2. Debu Partikel padat, melayang di udara, organik/anorganik Bentuk : debu, serat Ukuran : - debu respirable (< 10 mikron) - debu nonrespirable (> 10 mikron) Inhalasi debu deposit pada saluran pernapasan s.d. Alveoli Di mana debu akan terdeposit ? tergantung : ukuran densitas debu pola pernapasan struktur saluran pernapasan

Jumlah dan lamanya deposisi akan mempengaruhi besar kecilnya efek Proses pembersihan debu (lung clearence): - mekanis (batuk, bersin) - mucocilliary escalator - fagositosis (by alveolar macrophag) Asap rokok, alkohol dan bahan kimia tertentu melemahkan fungsi tersebut

Partikel cair berasal dari proses spraying dsb. 3. Kabut Partikel cair berasal dari proses spraying dsb. Tergantung sifat cairan : mudah larut / sukar larut 4. Fume Partikel padat, berasal dari kondensasi uap metal dengan oksigen oksida logam Ukuran : < 1 mikron Efek : bergantung sifat metalnya Contoh : Pb oksida, Seng oksida, dsb.

2). Fase Toksokinetik : Hanya sebagian dari jumlah zat yang diabsorpsi mencapai organ target suatu zat toksis di dalam tubuh organisme , yakni di lokasi jaringan/molekul yang sesuai. Dibedakan atas proses -proses : - Absorbsi dan distribusi ( Invasi) - Biotransformasi (Perubahan metabolik) - Akumulasi - Ekskresi

Efek lokal Bioaktivasi Lebih toksik Efek lokal Bioaktivasi Pemapar Absorpsi Distribusi Biotransformasi Metabolit fisika Pernapas. antar sel fase 1 kimia Kulit sirkulasi fase 2 konsentr. Pencern. Bioinaktivasi Penyimpanan Efek Ekskresi Ekskresi

ABSORPSI & DISTRIBUSI: Jalur masuk utama: - sal. Napas - kulit - sal. pencernaan Harus melewati membran sel : difusi, osmosis, transport aktif Dapat timbul efek lokal pada tempat kontak : bahan iritan – korosif

PENYIMPANAN Terutama bahan lipofilik dan yang tidak dibiotransformasi Tempat : jar. Lemak, tulang, hemoglobin, gusi, hati, ginjal, kuku, rambut, dll. Jar. Lemak : DDT hati-2 pada kondisi kelaparan atau trauma jaringan redistribusi efek toksik Penting dalam rantai trofik makanan kasus penyakit Minamata karena pajanan Merkuri organik Hati & ginjal : tempat penyimpanan sekaligus tempat biotransformasi

Organ ekskretor utama : ginjal, saluran pencernaan, paru EKSKRESI Organ ekskretor utama : ginjal, saluran pencernaan, paru Lainnya : kulit, air susu, air mata Ginjal : organ utama, bahan hidrofil filtrasi glomeruli diffusi tubuler sekresi tubuler Paru : bahan-bahan volatil

BIOTRANSFORMASI Tujuan utama : detoksifikasi Lipofil hidrofil (polar) ekskresi Reaksi enzimatik : enzim, ko enzim Di semua sel, terutama sel hati Hasil : metabolit Bioaktivasi metabolit yang lebih aktif Bioinaktivasi metabolit kurang aktif Reaksi fase I : degradasi (oksidasi, reduksi, hidrolisis) Reaksi fase II : konjugasi polar

Enzim : enzim oksidase (mis. Sitokrom) Mikrosomal atau non mikrosomal Oksidasi : Reaksi di mana substrat kehilangan elektron dalam reaksi : oksigenasi, dehidrogenasi atau transfer elektron Enzim : enzim oksidase (mis. Sitokrom) Mikrosomal atau non mikrosomal oksidasi seny. alifatik oksidasi seny. aromatik epoksidasi N-dealkilasi oksidasi amin desulfurisasi, dll

Illustration of oxidation :

Reaksi kimia di mana substrat mendapat elektron REDUKSI Reaksi kimia di mana substrat mendapat elektron Biasanya pada bahan yang memiliki atom oksigen sangat sedikit, misalnya golongan azo (N-N dengan ikatan rangkap) atau senyawa nitro (NO2), amino, dll. Amino metabolit aktif Karbon tetraklorida senyawa radikal

HIDROLISIS Terutama untuk golongan ester : asetilkolin (asetilkolin esterase) amida : amidase fosfat : fosfatase

Oleh senyawa endogen konjugat Mekanisme ; 1. Glukoronid 2. Sulfat KONJUGASI Oleh senyawa endogen konjugat Mekanisme ; 1. Glukoronid 2. Sulfat 3. Metilasi 4. Asetilasi 5. Glutation Hal ini akan menyebabkan terjadinya mekanisme kejenuhan

Reaksi konjugasi :

3). Fase Toksodinamik : Suatu kerja zat toksis pada umumnya adalah hasil interaksi dari sejumlah proses yang sangat rumit dan kompleks.

Lewat interaksi kimia antara suatu zat atau metabolitnya dengan substrat biologi akibat terbentuknya ikatan kimia kovalen yang tak bolak-balik atau terjadinya perubahan substrat biologi sebagai akibat dari suatu perubahan kimia zat. b) Lewat interaksi yang bolak-balik (reversible) antara zat asing dengan substrat biologi. Hal ini menyebabkan suatu perubahan fungsional, yang lazimnya hilang bila zat tersebut dieliminir dari plasma.

PENYEBARAN RACUN LINGK. DI DALAM TUBUH MANUSIA : - Protein plasma mengikat senyawa asing HATI DAN GINJAL - Bertugas untuk mengeluarkan senyawa asing. Hati berkapasitas merubah senyawa racun ( biotrans-formasi) menjadi tidak aktif). - LEMAK Tempat penyimpanan penting bagi senyawa yang larut dalam lemak ( mis. DDT, PCB, ) - TULANG Berfungsi sebagai penyimpan senyawa Flour, Pb, Strontium.

Inhibisi enzim tak bolak balik Inhibisi enzim secara reversible MEKANISME KERJA POLUTAN THDP BAGIAN TUBUH ORGANISME -Interaksi dengan sistem enzim : Inhibisi enzim tak bolak balik Inhibisi enzim secara reversible Pemutusan Reaksi Biokimia Sintesis Zat mematikan Pengambilan ion logam yang penting untuk kerja enzim Inhibisi penghantaran elektron dalam rantai respirasi

Inhibisi pada transpor oksigen karena gangguan pada hemoglobin Keracunan karbon monoksida Pembentukan Metheglobin dan Sulfahemoglobin Proses Hemolitik

Pengaruh Penghantaran Rangsaang Neurohumor - Interaksi dengan Fungsi Umum Sel Kerja Narkose Pengaruh Penghantaran Rangsaang Neurohumor - Gangguan pada sintesis DNA dan RNA Kerja Sitostatika Kerja Imunsupresiva Kerja Mutaagenik Kerja Karsinogenik

- Kerja Teratogenik - Reaksi Hipersensitif ( Reaksi alergi) Reaksi fotoalergik Sensibilisasi cahaya Reaksi fototoksis

Kerusakan kulit akibat zat kimia Gas yang merangsang Gas air mata - Iritasi Kimia langsung pada Jaringan Kerusakan kulit akibat zat kimia Gas yang merangsang Gas air mata Zat yang berbau - Toksisitas pada Jaringan - Penimbunan ( Sekuestrasi) Zat asing Penimbunan dalam jaringan lemak Penimbunan dalam Tulang Pneumokoniosis

Sasaran Proses yang Terganggu Tabel . Rangkuman beberapa pengaruh biokimia dan fisiologis penting dari suatu zat beracun. No Sasaran Proses yang Terganggu 1. Membran sel Perubahan atau modifikasi permeabilitas memberan b. Pengacauan sistem transportasi membran sel 2. Enzim Inhibisi dapat balik atau tidak balik dari enzim (koenzim, subtrat atau pengaktif logam), oleh zat kimia 3. Metabolisme Lemak Pengacauan metabolisme lemak dapat menyebabkan kegagalan fungsi hati, termasuk akumulasi lemak patologis dalam hati dan kapasitas lemak untuk mengsintesis kolesterol dapat digagalkan.

Tabel . Rangkuman beberapa pengaruh biokimia dan fisiologis penting dari suatu zat beracun. No Sasaran Proses yang Terganggu 4. Biositensis Protein Sintesis zat protein dapat dipengaruhi oleh sejumlah besar zat eksogenus, terutama melalui penekanan kapasitas protein untuk mensintesis yang bertempat di dalam reticulkum kasar endoplasmik (r ER) di dalam sitoplasma. Dalam beberapa kasus, salah satu pengaruh dapat merangsang timbulnya pertambahan sintesis protein mikrosomal. 5. Sistem enzim Mikrosomal Pergantian dalam fungsi enzim mikrosomal-rangsangan atau inhibisi yang diinduksi oleh banyak zat kimia di lingkungan. 6. Proses Pengaturan dan Pertumbuhan Struktur atau kegiatan enzim pengatur dapat diubah dan sintesis, penyimpanan, pelepasan atau pengasingan hormon dapat digagalkan oleh zat beracun dalam berbagai cara, penurunan laju pertumbuhan dapat mengikuti gangguan kimiawi jalur dan laju metabolisme.

Reversible – irreversible Segera – tertunda SPEKTRUM EFEK : Akut - kronik Lokal – sistemik Reversible – irreversible Segera – tertunda Perubahan morfologi-fungsi-biokimiawi

ORGAN TARGET DAN KERACUNANNYA: Hepatotoksik Nefrotoksik Neurotoksik Hematotoksik Pulmotoksik Dll.

Factors influencing toxicity : Form and innate chemical activity Dosage, especially dose-time relationship Exposure route Species Age Sex Ability to be absorbed Metabolisme Distribution within the body Excretion Presence of other chemicals

Type of interaction :

EFEK GENETIK POLUTAN Yakni dapat menyebabkan gangguan struktur dan jumlah kromosom a). Aneuploidisasi Susunan kromosom di dalam sel kelamin ( spermatozoa atau sel telur) tidak memisah. Sehingga jika terjadi fertilisasi, maka anak yang lahir memiliki susunan kromosom kurang atau lebih. Anak lahir cacat/ abnormal. b). Klastogenesis DNA rusak, misalnya akibat sinar ultraviolet atau bahan kimia. Anak lahir cacat/ abnormal. c). Mutagenesis Terjadi perubahan struktur gen, sehingga anak yang lahir akan cacat/ abnormal.

KARSINOGEN a). DNA REAKTIF KARSINOGEN Direct acting karsinogen Prokarsionogen Inorganik b). EPIGENETIK KARSINOGEN Promotor Cytotoxic Hormon Modifying Imunopressor Solid c). UNCLASSIFIED KARSINOGEN

DNA REAKTIF KARSINOGEN Direct acting karsinogen Bekerja langsung terhadap molekul-molekul nukleotida Tidak dijumpai di alam. Mis. Halogen ether, Nitrosoamida Prokarsinogen Reaksinya tidak langsung menyebabkan kanker Kanker muncul setelah terjadi aktivasi metabolis Dari alam atau sintetik. Mis. PAH, Aromatic Heterosiklik Amine, Senyawa azo, Senyawa N-Nitroso, Aldehyda, Hexamethylphosphoramida, Karbamat, Ethyonine, HC terhalogenisasi, mikroba karsinogenik, senyawa dari tumbuhan karsinogenik Inorganik Termasuk kelompok ini adalah Uranium, Polonium, Radium, Titanium, Nikel, kromium dan Cobalt Bersifat sinergestik dengan debu/ partikulat dan meningkatkan risiko kanker paru, saluran napas.

EPIGENETIK KARSINOGEN Kelompok ini tidak langsung hasil reaksi dengan materi genetik. a. Promotor Merupakan agen yang memberikan sarana pada dorman neoplastic untuk tumbuh menjadi tumor. Misalnya Tetradecanoyl Phorbol Acetate ( TPA), Phenolbarbital, Hydrocarbon terklorinasi, Saccharin, Butylated Hydroxyanisole dan Butylated Hydroxytoluol. b. Cytotoxic Merupakan penyebab kanker sebagai implikasi dari iritasi kronis, kemudian menjadi agen yang mengakibatkan sel menjadi degeratif sebagai konpensasi proliferasi yang menaikkan risiko kanker. Misalnya. Nitrolotriacetic Acid ( NTA)

c. Hormon Modifying Pada Usia di atas 40 tahun, hormon terumata estrogen dapat menyebabkan kanker. Misalnya. Estrogen, Androgen, 3-Aminotriazole, Ethylenethiourea Imunopressor Proses pemberian kekebalan kadang-kadang dapat menimbulkan kanker. Misalnya pemberian serum azathioprine pada hewan dapat menaikkan risiko leukemia dan pemberian obat 6-mercaptopurine dapat menaikkan risiko lymphoma. d. Solid Bahan padat dapat mendukung untuk proliferasi sel, sehingga menjadi kanker.Misalnya. Asbestos, Kompleks Iron-Carbohidrat