Pendekatan Diagnosis dan Tatalaksana Trombosis Vena Dalam pada Penyakit Ginjal Kronik Oleh: dr. Stella Ilone COW: dr. David Santosa PPDS Ilmu Penyakit Dalam FKUI Stase RSPAD Gatot Soebroto Narasumber: dr. Sugiarto, SpPD

Pendahuluan Kondisi terjadi penurunan fungsi ginjal secara progresif yang berujung pada keadaan gagal ginjal1 Amerika Serikat (2007)  20 juta orang dewasa dengan PGK dan sekitar 110.000 pasien dengan terapi pengganti ginjal2,3 Prevalensi PGK wanita>pria, progresivitas pria >> Morbiditas dan mortalitas >> (komplikasi KV) Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40 National Chronic Kidney Disease Fact Sheet 2010. www.cdc.gov Obrador GT, Pereira BJG, Epidemiology of CKD. www.uptodate.com

Pendahuluan Komplikasi KV >> pada penurunan fungsi ginjal1 Risiko TVD pada ginjal normal: derajat 1-2 : derajat 3-4= 1,5:1,9:4,52 Pasien dialisis kronik: 12,5% dengan emboli paru1,3 Berbagai macam patofisiologi mendasari terjadinya TVD pada PGK Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40 National Chronic Kidney Disease Fact Sheet 2010. www.cdc.gov Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Disorder of hemostasis associated with CKD. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 34-40

ILUSTRASI KASUS

Ilustrasi Kasus Identitas Nama : Tn. PB Usia : 47 tahun Alamat : Asrama YONKA Pekerjaan : Angkatan Darat Pembiayaan : Dinas Masuk RS : 9 September 2013

Anamnesis Autoanamnesis dan alloanamnesis dengan istri pasien Keluhan Utama: Nyeri pada kaki kanan sejak 3 hari sebelum masuk rumah sakit (SMRS)

Riwayat Penyakit Sekarang 7-3 tahun SMRS 2 tahun SMRS 3 hari SMRS Pasien diketahui memiliki PGK dengan keluhan saat itu sesak, bengkak pada kedua kaki, dan BAK berkurang Cuci darah sejak 5 thn SMRS 2x/minggu BAK tidak ada sejak 3 thn SMRS Sesak napas (+), DOE (+), OP (+), PND (+) Tidak ada keluhan nyeri dada maupun berdebar-debar pada pasien saat itu Pasien dirawat karena jantung bengkak Nyeri pada kaki kanan seperti ditusuk-tusuk setelah aktivitas >>, tidak membaik dengan istirahat Kaki kanan bertambah besar dan merah Tidak ada demam BAB normal, tidak ada riwayat BAB hitam maupun muntah hitam, penurunan kesadaran (-), keluhan 3P (-), riwayat batu (-). HT (+) sejak 1991, tidak pernah konsumsi obat teratur (TD 160-180 mmHg)

Riwayat Penyakit Dahulu Riwayat nyeri tungkai sebelumnya Lebam pada tubuh Kelemahan sesisi Pasien menjalani operasi kepala 10 tahun lalu karena kecelakaan TIDAK ADA

Riwayat Penyakit Keluarga Hipertensi dan DM pada ayah pasien Tidak ada riwayat hipertensi, kolesterol, jantung, maupun stroke di keluarga Tidak ada riwayat penyakit ginjal di keluarga

Riwayat Sosial Pasien tinggal bersama istri pasien Pasien seorang angkatan darat Pasien tidak pernah menggunakan IVDU Merokok (+) sejak 1991 2 batang per hari dan sudah berhenti sejak 3 tahun yang lalu Compliance pasien buruk

Pemeriksaan Fisik (9/9/13) Compos mentis, tampak sakit sedang TD : 150/90 mmHg FN : 84 x/menit, regular FP : 24 x/menit, teratur S : 36,8oC BB : 76 kg (pasien overload) TB : 165 cm IMT : 27,9 kg/m2

Pemeriksaan Fisik (9/9/13) Organ Pemeriksaan Mata Konjungtiva pucat, sklera tidak ikterik, tidak tampak edema palpebra Leher JVP 5+3 cmH2O, tidak teraba pembesaran kelenjar tiroid Jantung Bunyi jantung I-II normal, tidak ada gallop, terdengar murmur pansistolik pada sternalis IV midclavikula kiri Paru Vesikular menurun/vesikular, terdengar rhonki basah halus pada kedua paru, tidak terdapat wheezing Abdomen Buncit tegang, hernia umbilikalis (+), tidak terdapat nyeri tekan pada seluruh lapang abdomen, hepar dan limpa sulit dinilai, SD (+), bising usus normal Ekstremitas Akral hangat, CRT < 3’’, edema pitting pada tungkai kanan bawah, perabaan panas, nyeri, serta kemerahan (VAS 3), homan sign (+). Perabaan a. dorsalis pedis +/+ dan simetris

Pemeriksaan Laboratorium (10/9/13) Variabel Hasil Nilai normal Interpretasi Hb 10,9 13-18 Menurun Ht 34 40-52 Leukosit 9.300 4.800-10.500 Normal Trombosit 164.000 150.000-400.000 MCV 90 80-96 MCH 29 27-32 MCHC 32 32-36 SGOT 16 0-34 SGPT 12 0-40 Ureum 136 20-50 Meningkat Kreatinin 7,9 0,5-1,5 GDS 112 70-140 Natrium 141 135-147 Kalium 4,5 3,5-5,1 Klorida 96 96-108 AGD 7,349/24,1/145,9/ 13,4/99,2% - Kesan: asidosis metabolik dengan alkalosis respiratorik

Pemeriksaan Laboratorium (10/9/13) Variabel Hasil Nilai normal Interpretasi PT/K 13,9/11,3 (1,2x) 9,8-12,6 Normal APTT/K 51,2/39,8 (1,3x) 27-39 Meningkat Fibrinogen 313 136-384 D-dimer 1200 0-300

Pemeriksaan Penunjang (10/9/13) EKG Irama sinus, denyut jantung 75 x/menit, LAD, gelombang P normal 0,08’’, interval PR 0,16’’, kompleks QRS 0,08’’, tidak ada perubahan segmen ST maupun gelombang T, qs (-), poor R wave progression pada V1- V3, LVH (-), RVH (-), BBB (-). KESAN: OMI anteroseptal Ro toraks PA Kardiomegali dengan aorta kalsifikasi dan efusi pleura kiri dengan tanda awal bendungan paru

Pemeriksaan Penunjang (10/9/13)

Daftar Masalah Edema tungkai kanan bawah ec susp TVD dd/ selulitis tungkai kanan dd/ insufisiensi vena CHF fc II-III ec HHD CKD st V on HD rutin ec susp nefropati HT Hipertensi, TD belum terkontrol dengan HHD OMI anteroseptal

Tatalaksana Edukasi penyakit, rencana diagnosis, dan rencana terapi Rdx/: USG dopler tungkai kanan dan venografi, pemeriksaan kadar homosistein darah, cek APTT/6 jam Rtx/: O2 (bila sesak) IVFD venflon Restriksi cairan 500 ml/24 jam HD 3x/minggu Diet ginjal rendah garam 1700 kkal/hari, protein 60 g/hari Valsartan 1x160 mg Clonidin 3x0,15 mg CaCO3 3x500 mg As folat 1x15 mg Vit B12 3x500 mg Bicnat 3x500 mg Aspilet 1x80 mg Heparin 5000 U bolus dilanjutkan dengan 25.000 U dalam 24 jam (≈ 2 ml/jam) titrasi

Pemeriksaan Laboratorium 12/9/13 dan 13/9/13 Variabel Hasil Nilai normal Interpretasi PT/K 13,5/11,9 (1,13x) 9,8-12,6 Normal APTT/K 55,5/33,6 (1,65x) 27-39 Meningkat Variabel Hasil Nilai normal Interpretasi PT/K 14/11,2 (1,3x) 9,8-12,6 Normal APTT/K 55,8/31,6 (1,8x) 27-39 Meningkat Fibrinogen 206 136-384 D-dimer 800 0-300

Pemeriksaan Fisik (14/9/13)

Selama perawatan bengkak pasien berkurang dan tidak merah serta panas Sebelum pasien dipulangkan diberikan warfarin 1x2 mg selama 5 hari dengan target INR 2-3 kali kontrol

Prognosis Quo ad vitam: dubia ad malam Quo ad functionam: ad malam Quo ad sanationam: dubia ad malam

DISKUSI

Penyakit Ginjal Kronik (PGK) Masalah kesehatan mendunia CDC : > 20 juta penduduk AS > 20 tahun memiliki PGK1 Sekitar 40-60 juta penduduk/tahun1 Penurunan fungsi ginjal  peningkatan morbiditas dan mortalitas Faktor risiko: metabolik, infeksi, penyakit bawaan, penyakit sistemik, keganasan, idiopatik2 National Chronic Kidney Disease Fact Sheet 2010. www.cdc.gov Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40

< 15 atau dengan dialisis Klasifikasi PGK Derajat Penjelasan LFG (ml/menit/1,73m2) 1 Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau meningkat ≥ 90 2 Kerusakan ginjal dengan LFG menurun ringan 60-89 3 Kerusakan ginjal dengan LFG menurun sedang 30-59 4 Kerusakan ginjal dengan LFG menurun berat 15-29 5 Gagal ginjal < 15 atau dengan dialisis Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40

< 15 atau dengan dialisis Klasifikasi PGK Derajat LFG (ml/menit/1,73m2) Terapi 1 ≥ 90 Terapi penyakit dasar, kondisi komorbid, evaluasi perburukan fungsi ginjal, dan pencegahan terhadap risiko kardiovaskular 2 60-89 Pencegahan perburukan fungsi ginjal 3 30-59 Evaluasi dan terapi komplikasi 4 15-29 Persiapan terapi pengganti ginjal 5 < 15 atau dengan dialisis Terapi pengganti ginjal Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40

Patofisiologi PGK Pengurangan massa ginjal  hipertrofi struktural dan fungsional nefron Menggunakan molekul perantara sitokin dan GF Hiperfiltrasi dan >> aliran darah glomerolus serta tekana kapiler Proses maladaptasi  sklerosis nefron Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40

Patofisiologi PGK http://www.springerimages.com/img/Images/Springer/PUB=Springer-Verlag-Berlin-Heidelberg/

Hemostasis Trias Virchow: kerusakan endotel, perubahan aliran darah, dan faktor koagulasi Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Disorder of hemostasis associated with CKD. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 34-40

Gangguan Hemostasis pada PGK PGK  risiko KV ↑↑ Faktor risiko KV >> mendasari PGK1 Gangguan hemostasis >> pada PGK1 Pelepasan tPA oleh endotel  gangguan trombolisis pada PGK  hipofibrinolitik dan aterotrombosis2 Peningkatan kadar fibrinogen Peningkatan CRP dan IL-63 Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Disorder of hemostasis associated with chronic kidney disease. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 34-40 Shlipak MG, Fried LF, Crump C, et al. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency. Circulation 2003;107(1):87–92. Irish A. Cardiovascular disease, fibrinogen and the acute phase response: associations with lipids and blood pressure in patients with chronic renal disease. Atherosclerosis 1998; 137(1):133–139

Gangguan Hemostasis pada PGK Aktivasi RAAS  prokoagulasi melalui:1 Peningkatan fibrinogen Peningkatan D-dimer Peningkatan konsentrasi PAI-1 Konsentrasi PAI-1meningkat  stimulasi makrofag dan miofibroblas  aterosklerosis2 Pe↑an vWF dan trombomodulin, F XIIa dan FVIIa2 Kerusakan target organ Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Disorder of hemostasis associated with chronic kidney disease. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 34-40 Sechi LA, Novello M, Colussi G, et al. Relationship of plasma renin with a prothrombotic state in hypertension: relevance for organ damage. Am J Hypertens 2008;21(12):1347–1353

Gangguan Hemostasis pada PGK PGK  risiko TVD ↑↑ 2x Leon dkk.: risiko TVD pada PGK terjadi pada usia lebih muda (median 62 vs 69,p<0,01) Risiko TVD > pada ekstremitas atas (30% vs 10,8%, p< 0,01) Daneschvar HL, Seddighzadeh A, Piazza G, Goldhaber SZ. Deep vein thrombosis in patients with chronic kidney disease. Thromb Haemost 2008; 99: 1035-9

Hiperhomosisteinemia pada PGK Homosistein: asam amino dengan gugus sulfur Hasil transmetilasi dan transulfurasi protein Guldener CV. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1161-6.

Metabolisme Homosistein Eldibany MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 872-84.

Hiperhomosisteinemia http://www.google.com/imgres?sa=X&biw=1366&bih=705&tbm=isch&tbnid=WoJrGyCfQF1QWM:&imgrefurl=http://www.laddmcnamara.net/2012/03/

Penyebab Hiperhomosisteinemia Eldibany MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 872-84.

Hiperhomosisteinemia pada PGK Kadar homosistein plasma bergantung pada kadar protein dari makanan Gangguan ginjal : Gangguan metabolisme asam amino Gangguan ekskresi homosistein dalam tubuh Hiperhomosisteinemia  12 µmol/L Hiperhomosisteinemia mulai terjadi sejak LFG 60 ml/menit Prevalensi: 85-100% pada PGK tahap akhir Guldener CV. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1161-6. Eldibany MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 872-84.

Patogenesis Hiperhomosisteinemia Gangguan pembuangan homosistein di ginjal1 Gangguan metabolisme homosistein ekstrarenal1 Pengeluaran homosistein urin 6 µmol/l 99% homosistein yang difiltrasi akan direabsorbsi2 Boushey dkk.  homosistein ↑ risk KV ↑3 Voutilainen dkk.  penebalan a. karotis4 1. Guldener CV. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1161-6. 2. Eldibany MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 872-84. 3. Boushey C, Beresford S, Omenn G, Motulsky A.. JAMA. 1995; 274:1049–1057. 4. Voutilainen S, Alfthan G, Nyyssonen K, Salonen R, Salonen J. Ann Med. 1998;30:300–306.

Hiperhomosisteinemia pada PGK Peningkatan TF Peningkatan aktivitas F VII Peningkatan trombin Peningkatan aktivitas FV Modifikasi fibrinogen Penurunan ekspresi trombomodulin Penurunan inaktivasi Fva Penurunan tPA binding Penurunan pembentukan plasmin Eldibany MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 872-84.

Hiperhomosisteinemia dan TVD N Engl J Med 1996;334:759-62

Trombosis Vena Dalam Kejadian tromboembolisme: 71/100.000 orang tiap tahun  1/3 berupa emboli paru Emboli paru dan TVD Massachusetts: 23/100.000 dan 48/100.000 penduduk Sekitar 50% TVD  emboli paru simtomatik dalam 3 bulan Heit JA, Melton LJ, Lohse CM, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc 2001; 76(11): 1102-10.

Trombosis Vena Dalam Sistem scoring menggunakan Wells score ROC: 0,72-0,90  cukup baik membedakan TVD atau tidak LR (+) 13-85% sesuai prevalensi TVD di populasi setempat Segal JB, Eng J, Bass EB. Review of the evidence on diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Fam Med 2007; 5: 63-73.

Trombosis Vena Dalam Wells PS, Anderson DR, Bourmanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. The Lancet 2002; 350: 1795-8

Modalitas Pemeriksaan TVD Pemeriksaan Radiologis Karakteristik Compression USG Sensitivitas dan spesifisitas mencapai 95% dan 98% Sensitivitas 11-100% dan spesifisitas 90-100% pada TVD distal yang simtomatik Bersifat noninvasif, cepat, dan relatif mudah dilakukan Tidak dapat memvisualisasi vena pelvis dengan baik Penggunaan terbatas pada pasien obesitas Bersifat operator-dependent CT scan Sensitivitas dan spesifisitas 96% dan 95% Dapat memvisualisasi vena daerah pelvis Menggunakan kontras dan pasien terpajan dengan radiasi Mahal Visualisasi sulit bila ada artefak MRI Sensitivitas dan spesifisitas 96% dan 93% Sensitivitas pada TVD distal rendah (62%) Dapat dilakukan tanpa menggunakan kontras Dapat memvisualisasi vena daerah pelvis dengan cukup baik Akses terbatas dan membutuhkan keahlian khusus Venografi Baku emas untuk diagnosis TVD Membutuhkan kontras Sulit dilakukan bila terdapat vena insufisiensi berat

Alur Diagnosis TVD Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107:I22–30

Tatalaksana TVD Tujuan tatalaksana: Mencegah bertambahnya trombus Membatasi bengkak progresif Melisiskan bekuan darah Mencegah emboli LMWH dan UFH  meningkatkan kerja ATIII Dosis UFH: 80 IU/kgBB bolus lanjut 18 IU/kgBB/jam Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40

Tatalaksana TVD Pemantauan kadar APTT tiap 6 jam setelah bolus heparin Overlapping dengan warfarin selama 5 hari dengan target 2-3 kali kontrol Lama pemberian antikoagulan bervariasi Trombolitik dan trombektomi perlu dipertimbangkan dengan baik Suwitra K. Penyakit ginjal kronik dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, ed. IV. h. 1035-40

Tatalaksana TVD pada PGK Pencegahan terjadinya koagulasi dan risiko perdarahan Beberapa penelitian tidak bersifat head to head Penghambat RAAS  modulasi kondisi hipofibrinolisis Aspirin dan statin  modulasi protrombotik dengan efek penurunan TF dan CRP Tatalaksan hiperhomosisteinemia Ho WK. Deep vein thrombosis risks and diagnosis. Australian family physician 2010; 39(7): 468-74.

Simpulan PGK  peningkatan morbiditas dan mortalitas KV  TVD >> Gangguan hemostasis pada PGK: Hiperhomosisteinemia Peningkatan faktor koagulasi Penurunan inhibitor koagulasi Tatalaksana serupa dengan penyebab TVD lain: identifikasi faktor risiko dan antikoagulan

TERIMA KASIH