Oleh : Titian Rakhma Pembimbing : dr. Diah Kurnia Mirawati Sp.S(K) Conduction Block In Acute Motor Axonal Neuropathy Norito Kokubun, Momoka Nishibayashi, Antonio Uncini, Masaaki Odaka, Koichi Hirata, Nobuhiro Yuki Brain a Journal of Neurology. 2010;133;2897-2908 Oleh : Titian Rakhma Pembimbing : dr. Diah Kurnia Mirawati Sp.S(K)

PENDAHULUAN Guillain Barre Syndrome (GBS) dibagi 2 Acute Inflammatory Demyelinating Polineuropathy (AIDP) Acute Motor Axonal Neuropathy (AMAN) Autopsi AMAN  degenerasi wallerian, sedikit inflamasi, demielinasi limfosit AMAN  penurunan amplitudo, tidak ada potensial aksi otot distal (CMAPs) yg menyatakan degenerasi axonal

Studi mikroskopik AMAN Deposit komplemen pada nodus ranvier Kerusakan terminal loop myelin terluar Pemanjangan nodal dengan distorsi paranodal myelin

AMAN  fase awal terjadi konduksi blok, diikuti degenerasi axonal atau resolusi cepat Penelitianretrospektif tentang frekuensi konduksi blok pada pasien AMAN dan seberapa reversibel mengarah ke degenerasi axonal

Material dan Metode Pasien Di RS Universitas Kedokteran Dokkyo antara April 1999-Desember 2008 Meneliti konduksi saraf pada 54 pasien yg memenuhi kriteria GBS (Asbury dan Comblath) Penelitian menampilkan infeksi anteceden, gejala+tanda klinis, waktu untuk nadir,Hughes functional grade scores at nadir, hasil klinis Pasien acute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy dikeluarkan

Study Elektrofisiologi Mesin Nicolet VIKING IV EMG CMAPs diperiksa dari otot abduktor policis brevis setelah stimulasi n.medianus pada pergelangan tangan, siku, axilla; otot abduktor digiti minimi setelah stimulasi n. ulnaris pada pergelangan tangan, bawah+atas siku, axilla; otot ekstensor digitorum brevis setelah stimulasi n.peroneus pada ankle, head of fibular; otot abduktor halucis setelah stimulasi n.tibialis pada ankle dan fossa poplitea

Pemeriksaan CMAP  EMG filter 20 Hz-20kHz Pengukuran CMAP  amplitudo, fase awal durasi+area negatif Pasien GBS dibagi 2 (AMAN dan AIDP) berdasarkan kriteria Ho Parameter CMAP  mengevaluasi abnormalitas konduksi pada segmen lengan dan segmen siku, dimana terdapat amplitudo decrement (%), dihitung sebagai (amplitudo CMAP distal-amplitudo CMAP proksimal)x100/(amplitudo CMAP distal)

Area decrement (%) dihitung dengan (area CMAP distal-CMAP proksimal)x100/(area CMAP distal); temporal dispersi (%) dhitung dengan (durasi CMAP proksimal/durasi CMAP distal)x100 American Association of Electrodiagnostic Medicine, konduksi blok parsial  penurunan amplitudo >50% dengan ,30% dispersi temporal Probable konduksi blok parsial  penurunan amplitudo 40-49 % dengan <30% dispersi temporal

Konduksi blok  kegagalan konduksi reversibel dan kegagalan konduksi yg diperpanjang Definisi kegagalan konduksi reversibel konduksi blok yg dipulihkan dengan tanpa perkembangan dispersi temporal atau gambaran demielinasi lain Definisi kegagalan konduksi yg diperpanjang hilangnya konduksi blok akibat reduksi progresif amplitudo CMAP distal

Pemeriksaan Pemeriksaan awal pada hari kedatangan dan follow up dilakukan 2-14 minggu setelah onset penyakit Durasi stimulus 0.2 ms disemua pemeriksaan, intensitas antara 20-100 mA untuk memperoleh stimulasi supramaksimum Suhu kulit dipertahankan >32C

Nilai normal diperoleh dari 48 subyek, usia rata-rata(range19-81 tahun) Latensi motorik distal, durasi CMAP dan kecepatan konduksi tiap nilai diluar 2.5 SD dari kontrol dikatakan abnormal Abnormalitas amplitudo CMAP <2.5 SD dari rata-rata logaritma perubahan amplitudo kontrol

Elektrofisiologi demielinasi  latensi motorik distal > 4 Elektrofisiologi demielinasi  latensi motorik distal > 4.8ms (atau >5.3ms jika amplitudo CMAP distal <2.4mV) pada n.medianus dan >4.0ms (atau>4.3ms jika amplitudo CMAP distal <2.0mV) pada n.ulnaris Kecepatan konduksi < 45m/s (atau<43m/s jika amplitudo CMAP distal<2.4mV)pada n.medianus dan <46m/s (atau <44m/s jika amplitudo CMAP distal < 2.0mV) pada n.ulnaris Degenerasi axonal amplitudo CMAP distal < 80% dari nilai normal terendah dan <3.8mV pada n.medianus dan 3.3mV pada n.ulnaris Demielinasi saraf distal durasi CMAP distal >6.6ms pada n.medianus dan 6.7ms pada n.ulnaris

Studi Serologi Serum antibodi IgG dan IgM pada ganglisode GM1, GM1b, GD1a, GaINAc-GD1a, GD1b, GT1a dan GQ1b diperiksa dengan enzime-linked immunosorbent assay Serum dinilai positifdensitas optik 0.5 atau > 1:500 dilusi Antibodi IgG setidaknya 1 kombinasi 2 dari 7 ganglioside (GM1, GM2, GD1a, GD1b, GT1a, GQ1b masing-masing 5 pmol) Komplek anti-ganglioside antibodi dinilai positif jika densitas optik >0.5 dari jumlah antibodi terhadap setiap ganglioside

Analisis Statistik Perbedaan dalam median diperiksa dengan Mann-Whitney U-test (SPSS 12.OJ;SPSS Inc) Perbedaan dalam frekuensi diantara kelompok dibandingkan dengan x2 atau Fisher exact test (two tailed) Perbedaan P<0.05 dinilai secara statistik signifikan

HASIL Pengelompokan berdasarkan studi konduksi saraf motorik konvensional n.medianus, ulnaris, peroneal, dan n.tibialis

Lima dari 9 pasien “samar-samar’ tidak di follow up Study konduksi saraf sensorik normal di semua pasien AMAN tetapi 1 telah menurun dalm potensial aksi saraf sensorik (pasien ke 18) Delapan belas dari 31 pasien AMAN menjalani 2 atau lebih pemeriksaan dalam 2 bulan setelah onset Tidak terdapat gambaran klinis yg membedakan secara signifikan pasien lain dengan AMAN

Distal Compound Muscle Action Potential Penelitian konduksi saraf telah dilakukan pada 16 pasien dari 18 dalam 7 hari dari onset Minggu 1 amplitudo CMAP distal berada dalam kisaran normal pada 7 pasien pada n.medianus(69%,pasien 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14) dan 9 pasien pada n.ulnaris (60%,pasien 1, 2, 3, 6, 8, 9, 10, 13, 17)

Degenerasi axonal n. medianus 5 pasien dan 4 pasien (27%) pada n Degenerasi axonal n.medianus 5 pasien dan 4 pasien (27%) pada n.ulnaris Penyakit menjadi nadir (median 7 hari,rata-rata 3-13hari) Penurunan CMAP terlihat disemua pasien dibandingkan dengan studi sebelumnya atau pada tahap pemulihan Pada fase awal penyakit pemanjangan latensi motorik distal n.medianus yg memenuhi kriteria demyelinasi ada pada 5 dari 18 pasien (pasien 2, 8, 9, 11, 17) pada n.ulnaris normal pada 18 pasien

Gambar 1 Perbedaan Serial Abnormalitas Konduksi Motorik

Empat dari 5 pasien terdapat pemanjangan latensi motorik distal pada 1 n.medianus dan 1 bilateral (pasien 9) Study serial konduksi saraf pemulihan cepat tanpa pemanjangan durasi CMAP distal pada pasien 9 dan peningkatan latensi motorik distal dengan hanya pemanjangan minimal residual pada pasien 2, 8, 22, 27 Tidak seorangpun memiliki durasi CMAP distal yg memenuhi kriteria demyelinasi distal selama perjalanan penyakit

Compound Muscle Action Potential Amplitudo Decrement Dua belas dari 18 pasien (67%)  probable atau definite konduksi blok Definite konduksi blok pada 1 pasien di n.medianus (6%,pasien14), probable 2 pasien di n.medianus (11%, pasien 12&17), 3 pasien di n.ulnaris(16%, pasien 2,7,8) Tempat yg sering menjadi entrapment site (siku segmen n.ulnaris) menunjukkan definite konduksi blok pada 7 pasien (39%, pasien1, 3, 7, 9, 14, 15, 18) dan probable konduksi blok pada 2 pasien (11%,pasien 11&17)

Empat dari 7 pasien (pasien1,9,14,15)  definite konduksi blok bilateral Onset waktu dalam study pertama dari 12 pasien AMAN yg konduksi blok (median 3hari, kisaran 2-8 hari) mirip pada 6 pasien yg tidak konduksi blok (median 5 hari, 3-1hari, P=0.207) Pada evaluasi, resolusi cepat ditemukan pada 7 pasien dari 12 pasien yg probable atau definte konduksi blok 42%, pasien 2, 3, 7, 8, 17)

Tabel 1 Gambaran Klinis Hasil Konduksi Saraf Pasien AMAN

Tidak ada dispersi temporal berlebihan dari CMAPs proksimal selama pemulihan Konduksi blokterapi imunoglobulin iv atau plasma exchange pada 6 dari 7 pasien, 1pasien (pasien15)menolak imunoterapi dan menunjukkan pemulihan spontan Lima pasien (42%, pasien 2, 3, 7, 8, 17)  penurunan amplitudo CMAP distal, sebanding CMAPs proksimal dengan menghilangnya konduksi blok tanpa pengembangan dispersi temporal berlebihan atau gambaran demyelinasi lain Semua amplitudo CMAP abnormal dalam 3 minggu dari onset Kegagalan konduksi reversibel dan kegagalan konduksi yg diperpanjang terdapat pada n.ulnaris pasien 1

Kecepatan Konduksi Study awal  1 pasien (pasien 12) perlambatan konduksi dilengan segmen median (43m/s) dan ulnar (46m/s) yg memenuhi kriteria demyelinasi tetapi pada follow up kembali normal Segmen n.ulnaris di siku menunjukkan perlambatan konduksi pada 13 dari 18 pasien AMAN dengan dan konduksi blok (mean 45m/s; range31-68m/s) Pada follow up  9 pasien tetap mengalami perlambatan konduksi ringan

Gambaran Klinis Distribusi umur tidak terlalu berbeda dalam kelompok Perempuan dominan pada AIDP, laki-laki dominan pada AMAN Diare yg memicu AMAN lebih sering daripada AIDP (P=0.004;odds ratio (OR)9.5;95% CI 1.80-50.08) Kelemahan wajah(P=0.028;OR 0.14; 95% CI0.03-0.57) Gejala sensorik (P=0.028;OR0.20; 95% CI0.05-0.85) jarang pada AMAN Angka median untuk hari nadir lebih pendek pada AMAN(P=0.015) Pasien dengan intubasi endotracheal (P=0.007;OR 0.09; 95% CI 0.04-0.89) atau ventilasi mekanik (P=0.007;OR 0.09; 95% CI 0.02-0.55) yg lebih rendah pada AMAN daripada AIDP Kegagalan konduksi reversibel pada AMAN lebih ringan daripada kelompok dengan kegagalan konduksi yg diperpanjang (P=0.010;OR 20.0 95% CI 1.42-282.45)

Study Serologis 31 pasien dengan AMAN, 29(94%) orang memiliki 1 atau lebih antibod anti-ganglioside IgG dan 6 memiliki antibodi IgM Atibodi anti-ganglioside IgG sering terdapat pada GM1(61%),GM1b(52%),GD1b(42%) Kejadian antibodi IgG menyerang komplek ganglioside terdapat pada 18 pasien AMAN Antibodi komple GM1/GaINAc-GD1a terdeteksi pada 2 pasien MAN yg terdapt konduksi blok Satu orang menunjukkan kegagalan konduksi reversibel, lainnya kegagalan konduksi yg diperpanjang

DISKUSI Study autopsi AMANdeposit IgG dan komplemen pada nodal dan internodal axolemma, yg memproduksi perubahan nodal minimal menjadi degenerasi axonal berat Fase awal enyakit, pasien dengan antibodi nti-ganglioside menampilkan penurunan amplitudo CMAP distal dan pemanjangan latensi motorik distal dan saraf dengan konduksi blok pada tempat yg sering terkena menyerupai gambaran demyelinasi

Pada follow up  penurunan persisten atau tidak adanya amplitudo CMAP distal, normalisasi cepat dari amplitudo CMAP distal, latensi motorik distal, pemulihan konduksi blok tanpa perkembangan dispersi temporal atau penurunan latensi Karakteristik AMAN tidak hanya degenerasi axonal, tetapi juga kegagalan konduksi reversibel yg diinduksi antibodi antiganglioside pada axolemma nodus ranvier

Tabel 2 Profil Klinis 45 Pasien Dengan GBS

Tabel 3 Komplek Antibodi Anti-ganglioside pada 18 Pasien Dengan Aman

Tabel 4 Acute motor conduction block neuropathy/acute multifocal motor neuropathy in the literature

Observasi elektrofisiologi serial penting  menentukan patofisiologi dari penurunan abnormal amplitudo CMAP pada subtipe GBS Patofisiologi AMAN bervariasi dari keterlibatan fungsional axonal ringan yg dinyatakan sebagai pola kegagalan konduksi reversibel pada degenerasi axonal yg dinyatakan sebagai kegagalan konduksi yg diperpanjang atau pengurangan CMAP distal dan kondisi ini berjalan terus

Pasien GBS yg berkaitan dengan antibodi anti-GM1,GM1b atau GalNAc-GD1a lebih sering menderita infeksi C.jejuni dan jarang keterlibatan saraf cranialis dan gangguan sensorik dibandingkan pasien dengan antibodi anti-ganglioside AMAN menampilkan konduksi blok pada 3 minggu pertama penyakit dan menunjukkan kegagalan konduksi reversibel sama seperti pada kegagalan konduksi yg diperpanjang

TERIMA KASIH