METABOLISME PORFIRIN DAN SINTESIS HEME Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

Pendahuluan Suatu senyawa siklik  dibentuk oleh 4 cincin pirol (pyrole) yang dihubungkan melalui jembatan methyne (=HC-) Memiliki ion logam yang terikat pada atom nitrogen pada cincin pirol Mis. Porfirin yang mengandung besi  heme (pada hemoglobin)

SINTESIS HEME Terjadi di banyak sel yang memiliki mitokondria, terutama : sel2 prekursor eritroid di sumsum tulang (kec. Eritrosit matur  tdk punya mitokondria) : 85 % Liver

Tahapan reaksi : Reaksi kondensasi antara suksinil Ko-A dan glisin  (α-amino-ß-ketoadipat)  dekarboksilasi  α- aminolevulinat (ALA) Suksinil ko-A berasal dari siklus asam sitrat Memerlukan piridoksal fosfat  mengaktifkan glisin Enzim : ALA sintase

Reaksi kondensasi 2 molekul ALA  porfobilinogen Enzim : ALA dehidratase Lokasi : sitosol Enzim ALA dehidratase sensitif terhadap timbal  inhibitor

Reaksi kondensasi 4 molekul porfobilinogen (PBG)  hidroxymethylbilane (HMB) Kondensasi dengan pola kepala berikatan dengan ekor  linear tetrapyrole : hydroxymethylbilane Enzim : uroporfirinogen I sintase = PBG deaminase = HMB sintase HMB  siklik Spontan  uroporfirinogen I Dikatalisis enzim uroporfirinogen III sintase  uroporfirinogen III (dalam kondisi normal mayoritas)

Dekarboksilasi uroporfirinogen  koproporfirinogen Enzim : uroporfirinogen dekarboksilase Dapat merubah uroporfirinogen I dan III Koproporfirinogen III  masuk mitokondria Perubahan koproporfirinogen III  protoporfirinogen III Enzim : koproporfirinogen oksidase (hanya beraksi pada koproporfirinogen tipe III) Proses : dekarboksilasi dan oksidasi

Perubahan protoporfirinogen III protoporfirin III Enzim : protoporfirinogen III oksidase Inkorporasi ion besi pada protoporfirinogen III  Heme Enzim : ferrochelatase (heme sintase)

Biosintesis Heme (lanjutan)

Lokasi enzim biosintesis Heme : ALA sintase, koproporfirinogen oksidase, protoporfirinogen oksidase, ferrochelatase  MITOKONDRIA ALA dehidratase, uroporfirinogen I sintase, uroporfirinogen III sintase, uroporfirinogen dekarboksilase  sitosol Porfirinogen  tdak berwarna Porfirin  berwarna

ALA sintase (ALAS) : Jenis ; Regulasi sintesis ALAS1 di liver : ALAS2  eritroid Regulasi sintesis ALAS1 di liver : Meningkat (derepresi)  bila kadar heme turun Penurunan kadar heme dapat dipicu oleh senyawa kimia asing (xenobiotics) mis. Obat2an, bahan tambahan dalam makanan, polutan  o.k metabolismenya memerlukan sitokrom P450 (hemoprotein) Menurun (represi)  pemberian glukosa, hematin

PORFIRIA Suatu kelainan dikarenakan keabnormalan pada jalur biosintesis heme Genetik atau didapat Kelainan pada enzim biosintesis heme (kec. ALA sintase dan ALA dehidratase) Gejala : Nyeri perut Gejala neurologis Fotosensitif Lab : ALA, PBG di urin meningkat

Terapi : simtomatis Edukasi : Menghindari obat2an yang menginduksi sitokrom P450 (mis. Barbiturat, griseofulvin) Menghindari berbagai xenobiotics lainnya Pemberian anti oksidan, mis. Beta karoten Pamakaian tabir surya

KATABOLISME HEME 1-2 x 108 eritrosit dipecah/jam Degradasi eritrosit  hemoglobin  heme dan globin Globin  asam amino  sebagian besar digunakan kembali Heme  besi (digunakana kembali) dan porfirin (didegradasi)

Terutama di liver, limpa dan sumsum tulang DEGRADASI PORFIRIN Terutama di liver, limpa dan sumsum tulang Enzim : kompleks enzim heme oksigenase Bilirubin yang terbentuk pada jaringan perifer dibawa ke liver melalui pembuluh darah dan terikat dengan albumin  metabolisme lebih lanjut Metabolisme bilirubin di liver, proses : Pengambilan bilirubin oleh sel parenkim liver Konjugasi bilirubin dengan glukoronat di retikulum endoplasma Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu

Konjugasi bilirubin di liver : Bilirubin yang belum terkonjugasi  relatif tidak larut dalam plasma  terikat dengan albumin  meningkatkan kelarutan Kadar bilirubin >>  terikat secara ‘longgar’ dengan albumin  lepas  jaringan Konjugasi bilirubin di liver : Enzim : glucuronosyltransferase Menggunakan UDP-glucuronic acid sebagai donor glucuronosyl  bilirubin diglucuronide Proses ini dapat diinduksi oleh fenobarbital

Sekresi bilirubin terkonjugasi merupakan transport aktif  empedu Melibatkan protein transpor : MRP-2, MOAT Dapat diinduksi oleh fenobarbital Bilirubin terkonjugasi  ileum & usus besar  pelepasan glukoronat oleh enzim spesifik bakteri usus (ß-glucuronidase)  reduksi pigmen oleh bakteri usus  urobillinogen  sebagian besar dioksidasi oleh bakteri usus ( urobilin  berwarna), sebagian kecil diserap dan dire-ekskresikan ke liver (enterohepatic urobilinogen cycle)

HIPERBILIRUBINEMIA Peningkatan kadar bilirubin dalam darah Penyebab : Produksi bilirubin >> : anemia hemolitik, neonatal “physiologic jaundice”, sindroma Crigler-Najjar  pre hepatik Kerusakan liver : oleh karena zat toksik/infeksi virus, mis. Chloroform, CCl4, virus hepatitis, sirosis, dll  hepatik Obstruksi saluran empedu  post hepatik No. 1 dan 2  bilirubin tak terkonjugasi >> No. 3  bilirubin terkonjugasi >> Gejala : jaundice / ikterus

Dalam keadaan normal : urobilinogen hampir tidak dijumpai di urin Bilirubin tak terkonjugasi (larut lemak)  dapat melewati blood brain barrier  otak ensefalopati (Kernicterus) Bilirubin terkonjugasi (larut air)  >>  kadar di urin >> Bila ada obstruksi saluran empedu  bilirubin tidak dapat dikeluarkan ke saluran cerna  feses pucat

Skema Proses Katabolisme Bilirubin Beserta Beberapa Penyebab Jaundice

Terima Kasih