Pengembangan obat Persinggungan antara biokimia dan kedokteran Kerja obat: lewat pengikatan ke reseptor spesifik atau penghambatan enzim Pengetahuan mengenai molekul dan jalurnya → penting untuk pengembangan obat Obat efektif lebih penting ketimbang modulator kuat

Aspirin, metil salisilat Ekstrak kulit kayu 1899 (Bayer) Produksi 35.000 ton/tahun

Jalur penemuan obat Senyawa Efek fisiologi Target molekul Kebetulan, fraksinasi tanaman, penapisan bahan alam Target molekul Senyawa Efek fisiologi Penapisan dan perancangan molekul

Kandidat obat Mengikat protein spesifik, biasanya reseptor atau enzim (Kd, Ki, EC50, IC50) Mudah diserap, didistribusi, dimetabolisme dan dikeluarkan (absorption, distribution, metabolism, and excretion, ADME) Rendah toksisitasnya (LD50)

Modulator kuat Ligan: mengikat beberapa molekul target Kd = [R][L]/[RL] Kdapp = Kd (1 + [S]/KM)

ADME

Perancangan obat Model pengikatan: Lock and key Molekul kecil: Bentuk dan struktur elektron komplemen Ciri molekul mematuhi aturan Lipinski Mw < 500 Σ donor ikatan hidrogen < 5 Σ akseptor ikatan hidrogen <10 Koefisien partisi, bioavibilitas, (log P) < 5

Distribusi obat Serum albumin manusia, 1BKE

Metabolisme dan eksresi Pengeluaran senyawa asing (xenobiotik): Mekanisme oksidasi, dengan enzim sitokrom P450 Antiperadangan non steroid, analgesik, dan apiretik untuk antirematik dan osteoartritis

Mekanisme konjugasi, dengan glutation, asam glukoronat, dan sulfat

Toksisitas mengurangi keefektifan N-asetil-p-benzokuinonimin [Asetaminofen] ↑ → [Glutation] hati ↓ → hati tidak ada perlindungan → nausea (mual) dan muntah → gagal hati (1 – 2 hari)

Penemuan kandidat obat Kebetulan Penapisan Perancangan Alexander Fleming (1928) Penicillium notatum membunuh koloni Staphylococcus aureus Secara kebetulan

Di otak Melalui penapisan

Melalui perancangan

Menghambat siklooksigenase Menurunkan kolesterol serum Menghambat sintesis kolesterol

Pencarian obat HIV Indinavir (Crixivan) Penghambat protease HIV, menghidrolisis multidomain protein virus agar aktif Indinavir (Crixivan)

Kandidat obat masa depan Diidentifikasi dari proteom manusia Diujicobakan ke binatang Diidentifikasi dari genom patogen Respon obat tergantung perbedaan genetik

Percobaan klinis Keamanan Keamanan dan dosis kemanjuran Keamanan, dosis kemanjuran, dan efek samping Perkiraan biaya pengenbangan obat: $ 400 – 800 juta Waktu > 15 tahun