ENDOKRINOLOGI Sudarno, dr. , M. Kes. Mohammad Hanafi,MBBS (Syd). ,dr ENDOKRINOLOGI Sudarno, dr., M.Kes. Mohammad Hanafi,MBBS (Syd).,dr.,MS. Departemen Biokimia Kedokteran UNAIR

CIRI UMUM KELENJAR DUA SISTEM KELENJAR KELENJAR EKSOKRIN Mengeluarkan sekresi melalui saluran (duktus) Kel. Keringat Kel. Lemak Kel. Sistem Pencernaan

Tidak mempunyai saluran Sekresi → ke dalam sistem pembuluh darah KEL. ENDROKIN ( KEL. BUNTU) Tidak mempunyai saluran Sekresi → ke dalam sistem pembuluh darah Hormon adalah senyawa yang dihasilkan -mempunyai target organ -target organ mempunyai reseptor -target organ biasanya jauh dari tempat disintesis

Hormon Mirip Enzim dalam hal: Diperlukan jumlah sedikit Mengkatalisis – mengendalikan macam-macam proses metabolisme Dulu ada perbedaan Enzim kerja lokal / sel sintesa Hormon jauh dari tempat sintesa (sekarang ada hormon yang bekerja lokal)

Mechanism of Hormone Action Hormones are carried by the blood, yet they affect only certain cells. The specific cells that respond to a given hormone have receptor sites for that hormone. Receptor sites may be located on the surface of the cell membrane or in the interior of the cell.

Hormon = membangkitkan aktivitas SISTEM HORMON Hormon = membangkitkan aktivitas Hormon oleh jar. → sistem sirkulasi → jar. Lain Parakrin → organ sama jaringan berbeda Autokrin →organ dan jaringan yg sama Hormon dapat ditargetkan pada lebih dari satu jaringan . Kelenjar target: ± 200 tipe sel tubuh ± 50 hormon yang sudah dikenal

Reseptor Hormon Ada dua macam reseptor hormon: 1.Reseptor yang mengikat hormon di luar sel. Hormon polipeptida, protein, dan katekolamin terikat reseptor pada membran plasma → menyalur fungsi ke intrasel melalui aktivitas enzim adenilil siklase  cAMP dan fosfolipase C  Ca++ 2.Reseptor yang mengikat hormon intraselluler Hormon Steroid dan Tiroid,  Transkripsi

Mechanism of Hormone Action Protein hormones, in general, are water soluble and are unable to diffuse through the cell membrane and react with receptor sites on the surface of the cell. Steroids are fat soluble and can diffuse through the cell membrane and react with receptors inside the cell.

Mechanism of Hormone Action

Mechanism of Hormone Action

Mechanism of Hormone Action

HORMON RESEPTOR MEMBRAN; ACTH ADH FSH hcG LIPOPROTEIN = LPH LUTEINISASI = LH TSH PARATIROID (PTH) GLUKAGON INSULIN ADRENALIN DAN NOR ADRENALIN

HORMON RESEPTOR INTRASEL: ESTROGEN GLUKOKORTIKOID MINERALOKORTIKOID PROGESTIN KALSITRIOL ANDROGEN TIROID = T4;T3

Relationship of Hypothalamus and Pituitary Gland

Hypothalamic hormones

GH (GROWTH HORMONE) : Disintesis somatotrop, subkelompok sel asidofilik hipofise Konsentrasi 515 mg/g Polipeptida tunggal BM = 22.000 191 Asam amino Kerja: Pertumbuhan posnatal (esensial) Metabolisme : KH; LIPID; N; MINERAL

3. ESTROGEN, DOPAMIN,  ADRENERGIK, SEROTONIN, GLUKAGON, HORMON PENINGKATAN SEKRESI G H 1. TIDUR 2. STRESS 3. ESTROGEN, DOPAMIN,  ADRENERGIK, SEROTONIN, GLUKAGON, HORMON SALURAN PENCERNAAN MAKANAN 4. HIPOGLIKEMI 5. INTAKE PROTEIN DAN ASAM AMINO 6. MALNUTRISI

Beberapa fungsi: Sintesis protein → Menaikkan transfortasi As. AM ke sel otot Metabolisme KH; umumnya melawan efek insulin Metab. Lipid : ↑lipolisis  asam lemak bebas dan gliserol dari adiposa Me↑ FFA darah Me↑ oksidasi FFA sel hati Kekurangan insulin → ↑ ketogenesis Metabolisme mineral : keseimbangan Ca, Mg, P Menimbulkan retensi : Na+, K+, & Cl

PRL = PROLAKTIN Hormon Luteotropik Protein BM = 23.000 Hormon Laktogenik Hormon Mamotropin Hormon Luteotropik Protein BM = 23.000 Oleh Laktotrop = sel asidofilik HA Kerja fisiologik & biokimia: Mempertahankan laktasi Mempertahankan korpus luteum Patologis Hormon ↑ Amenore Galaktore (sekresi ASI) Ginekomastia ( mama membesar pada ♂) Impotensi (♂)

Hormon Glikoprotein Hormon Protein yang paling kompleks Hipofise & plasenta: TSH : Tiroid Stimulasing Hormone LH ; Luteining Hormone FSH : Folikel S. H CG : Korionik Gonadotropin Semua hewan menyusui cAMP sebagai messenger intrasel Dua subunit : α dan β Aktivitas biologik spesifik ditentukan β Glikoprotein BM: 25.000

T S H MERUPAKAN HORMON GLIKOPROTEIN EFEK AKUT : MERANGSANG BIOSINTESIS T3 DAN T4 MELIPUTI TAHAP : KONSENTRASI, ORGANIFIKASI, KOPLING DAN HIDROLISIS TIROGLOBULIN EFEK KRONIK : MERANGSANG SINTESIS PROTEIN, FOSFOLIPID, ASAM NUKLEAT DAN JUMLAH BESERTA UKURAN SEL TIROID. EFEK LAMA DARI TSH AKAN MENYEBABKAN PRODUKSI DAN EFEK KERJA DARI HORMON TIROID

FSH (Follicle Stimulating Hormon): Sel - sel folikel ovarium Pematangan sel folikel Sekresi estrogen Sel -sel setoli testis (seminiferous tubules) Spermatogenesis LH (Luteinizing Hormon) -Progesteron  Ovulasi -Testosteron

ACTH (Adrenocorticotropic Hormon) = KORTIKOTOPIN Hormon poli peptida (39 as. Amino) Target organ  kel. Kortek adrenal Meningkatkan sekresi hormon glukokortikoid (kortisol) ( ↑ Up take LDL, ↑ kerja enzim  sint. Hormon)

Hormon Hipofise Posterior Vasopresin = ADH Menyerap kembali air dari tubulus ginjal Oksitosin Mempercepat proses kelahiran → merangasang otot polos uterus Menggalakkan ejeksi ASI

Thyroid

Mengatur : Ekspresi Gen Diferensiasi Jaringan Perkembangan Umum Kelenjar Tiroid: Asam Yodoamino: T3 = 3,5,3’- Triyodotironin T4 = 3,5,3’,5’ – Tetrayodotironin = Tiroksin Reseptor Hormon = intrasel Memerlukan unsur I dalam aktivitas biogiknya

Biosintesis: Tiroglobulin prekusor T3 & T4 Protein ini teriyodinasi dan terglikosilasi Awalnya monoyodotiron = MIT →diyodotirosin = DIT → T3 & T4 aktif Dalam darah terikat protein spesifik Globulin = TBG Prealbumin = TBPA Menggalakkan sintesis protein Meningkatkan konsumsi oksigen Modulator tumbuh kembang

Mechanism of Thyroid Hormone Action T4 passes into cytoplasm and is converted to T3. Receptor proteins located in nucleus. T3 binds to ligand-binding domain. Other half-site is vitamin A derivative (9-cis-retinoic) acid. DNA-binding domain can then bind to the half-site of the HRE. Two partners can bind to the DNA to activate HRE. Stimulate transcription of genes.

I. GOITER = Pembesaran Tiroid PENYAKIT: I. GOITER = Pembesaran Tiroid TSH ↑ Defisiensi I I ↑, tapi autoregulasi gagal Cacat metabolik bawaan: Cacat pengangkutan I- Cacat pada yodinasi Cacat perangkaian Defisiensi ernzim deyodinase Produksi protein teryodinasi yang abnormal

Hipotiroidisme : BMR ↓ Kontipasi Detak jantung lambat Kulit kering Ngantuk Kholesterol darah meningkat Refleks patela pelan

Congenital Hypothyroidism Cretinism Stunted growth Neurological / cognitive defects / mental retardation Infantile appearance-puffy face , protuberant abdomen

II. HIPERTIROIDISME = TIROTOKSIKOSIS Penyakit Grave ~ Akibat produksi IgG perangasang tiroid = TSI → mengaktifkan reseptor TSH → menyebabkan pembesaran tiroid difus T3 & T4 ↑↑: Denyut jantung ↑ Gelisah Insomnia Kelelahan Keringat ↑ Berat badan ↓

Test Lid lag positive

Exophthalmos

Hormon PTH: Peptida rantai tunggal BM = 9500 R membran plasma Mengatur metabolisme Ca (mempertahankan Ca++ darah): Ca++ diperlukan dalam Eksibilitas neuromuskuler Koagulasi darah Reaksi enzim Neurotransmiter dll Ca+ & PO43- → mineralisasi tulang

FUNGSI PTH 1. 1. MERANGSANG PENYERAPAN ION KALSIUM DAN FOSFAT DARI TULANG. 2. PADA GINJAL : a. MERANGSANG PEYERAPAN ION KALSIUM DAN MENURUNKAN EKSKRESINYA b. MENGHAMBAT PENYERAPAN ION FOSFAT DAN MERANGSANG EKSKRESINYA c. MERANGSANG PEMBENTUKAN KALSITRIOL YANG BERFUNGSI MENINGKATKAN PENYERAPAN ION KALSIUM DAN FOSFAT DI USUS DAN EKSKRESI ION BIKARBONAT

Effects of Calcitonin and Parathyroid Hormones on Blood Calcium Levels Para follicular cell / C cell ( Thyroid)

HORMON KORTEKS ADRENAL

Adrenal Glands Paired organs that cap the kidneys. Each: outer cortex and inner medulla. Pituitary-adrenal axis: Stress -> more ACTH -> more glucocorticoids

Adrenal (Suprarenal) Glands Lie superior, medial to kidneys, Almond-sized, pyramid shaped, Very vascular & Covered by fibrous capsule Layers: Cortex: Zona glomerulosa — Mineralocorticoids : Aldosterone Zona fasciculata — Glucocorticoids: Hydroxycortisone, Cortisone & Corticosterone Zona reticularis — Gonadocorticoids : Estrogens dan androgens Medulla — Epinephrine & Norepinephrine

Mechanisms of Steroid Hormone Action Cytoplasmic receptor binds to steroid hormone. Translocates to nucleus. DNA-binding domain binds to specific HRE of the DNA. Dimerization occurs. Process of 2 receptor units coming together at the 2 half-sites. Stimulates transcription of particular genes.

a. Mineralkortikoid, aldosteron :

Aldosterone Acts on kidney tubules Increases reabsorption — Na, Cl & HCO3 Increases excretion —K & H Reduces urine output Increases — Blood volume & pressure Controlled via renin-angiotension path

HIPER ALDOSTERODISM CONN’S SYNDROME Hipertensi ( Na+ ↑ ) Otot sering kram ( K+ ↓ karena eksresi ginjal ) Metabolik alkalosis (↑ H+ eksresi )

b. Glukokortikoid: Steroid 21-c Dalam tubuh Kortisol lebih banyak dari Kortikosteron Apabila sekresi meningkat : ↑ Lipolisis ↑ Pemecahan protein ↑ Glukoneogenesis

CUSHING’S SYNDROME Kelebihan kortisol atau hidrokortison Gejala: Bertambahnya berat pada : muka, leher, dada dan perut > dari tungkai Perubahan kulit tipis Menstruasi jarang atau tidak teratur Hirsutism Osteoporosis Ulcus peptikum (mag)

DHEA DEHYDROEPIANDROSTERON Bekerja lewat reseptor androgen langsung atau sebagai androstenediol dan androstenedione Sebagai prohormon dari “sex sterroid” Pemberian sebagai suplemen untuk post menapause, meningkatkan kekuatan otot, mengurangi efek kholestero hasilnya belum konklusif.

Functions of the Adrenal Cortex

C. Hormon Medula Adrenal: Sistem simfato adrenal Saraf parasimpatik Saraf simpatik Hormon Norepineprin (noradrenalin) Hormon Epineprin (adrenalin)

Phospholipase-C-Ca2+ Binding of Epi to a-adrenergic receptor in plasma membrane activates a G-protein intermediate, phospholipase C. Phospholipase C splits phospholipid into IP3 and DAG. Both derivatives serve as 2nd messengers. IP3 diffuses through cytoplasm to ER. Binding of IP3 to receptor protein in ER causes Ca2+ channels to open. Ca2+ diffuses into the cytoplasm. Ca2+ binds to calmodulin. Calmodulin activates specific protein kinase enzymes. Alters the metabolism of the cell, producing the hormone’s effects.

Epinephrin: its effects and control of its secretion

Epinephrine & Norepinephrine Act briefly Involved in fight or flight syndrome Sympathomimetic Linked to sympathetic nervous system Effects: Increase blood pressure, Increase cardiac output, Dilate peripheral blood vessels, Constrict most visceral blood vessels, Dilate bronchial tree, Decrease digestion, Increase muscle efficiency, Increase blood glucose & Increase cellular metabolism

PANKREAS Eksokrin → enzim-enzim dan ion-ion Endokrin ~ Pulau Langerhan Insulin ( Beta sel ) Glukagon ( Alfa sel ) Somatostatin Polipeptida pankreas

INSULIN Disekresi dalam keadaan tdk aktif Proinsulin  insulin + C peptide C peptide lebih mudah diukur Yang merangsang sekresi insulin : glukosa, asam amino, asam lemak bebas, "keton bodies", glukagon, sekretin dan tolbutamid. Yang menghambat : epinefrin G masuk ke dalam sel kecuali : hepar, eritrosit dan sel neuron.

Insulin Proinsulin C peptide A Chain B Chain MW 5808 Ca2+-dependent endopeptidases PC2 (PC3) PC3 A Chain B Chain

Diabetes Mellitus Chronic high blood [glucose]. 2 forms of diabetes mellitus: Type I: insulin dependent diabetes (IDDM). Type II: non-insulin dependent diabetes (NIDDM). Others : D.M. in Pregnancy Malnutrion D.M.

Comparison of Type I and Type II Diabetes Mellitus Insert table 19.6

Glukagon Antagonis insulin Oleh sel-sel A Pulau Langerhan Polipeptida rantai tunggal BM = 3485 29 As. AM Dalam plasma tidak terikat protein Sekresi dihambat glukosa Sekresi dipengaruhi: Asam-asam amino Asam-asam lemak Keton Hormon-hormon GIT neurotransmiter

Somatostatin Menghambat sekresi GH Peptida siklik Sel-sel D Pulau Langerhans Ada di hipotalamus; jaringan GIT Menghambat sekresi Hormon-hormon sel Langerhan Mempengaruhi pengangkutan nutrien dari GIT ke sirkulasi darah Mengurangi waktu pengolahan lambung Me ↓ sekresi gastrin → HCL ↓ Me ↓ kelenjar eksokrin pankreas Me ↓ aliran darah splankinikus Menghambat absorpsi gula

HORMON GONAD Ovarium dan Testis Memproduksi sel-sel benih Hormon Seks Dwi fungsi : Memproduksi sel-sel benih Hormon Seks Ovarium : Memproduksi ovum Hormon Steroid estrogen Hormon Progesteron Testis: Spermatozoa H. Testosteron → sel Leydig

TESTOSTERON

Hormon Testosteron: Terikat globulin plasma Spermatogenesis diatur FSH & testosteron Diferensiasi seks Pengembangan organ seks sekunder Perilaku jantan

ESTROGEN DAN PROGESTERON Secretion of estrogens by the ovarian follicles begins at puberty under the influence of FSH. They stimulate maturation of the female reproductive system and development of secondary sex characteristics. Progesterone is released in response to high blood levels of LH. It works with estrogens in establishing the menstrual cycle.

STEROIDOGENESIS OVARIUM SEL THECA OVARIUM MENGHA- SILKAN ANDROSTENEDION DAN TESTOSTERON YANG AKAN DIUBAH MENJADI ESTRON ( E1 ) DAN ESTRADIOL ( E2 ) OLEH ENZIM AROMATASE DI SEL GRANULOSA.

Estrogen Estrogen – Estrogen is the primary sex hormone for females The 3 main estrogens are estriol, estradiol, and estrone Estradiol is produced from testosterone and estrone is produced from androstenedione

Cholesterol Oestriol 17-α- Hydroxy pregnenolone Pregnenolone Dehydro-epi androsterone Andro-stenedione Progesterone 17- Hydroxy progesterone Oestrone OESTRADIOL TESTOSTERONE

Estrogen The role of estrogen is to prepare the lining of the uterus for pregnancy, promoting the growth of the fetus, preventing bone destruction, preventing hypertension and lowering insulin levels Estrogens also increase body fat, and increase water and sodium retention Many physicians also believe that circulating estrogens provide cardiac protection and protection from Alzheimers Disease

FUNGSI ESTROGEN 1. SINTESIS PROTEIN DAN GLUKOSA DARAH 2. DEPOSISI LEMAK SUB KUTAN 3. KOFAKTOR REAKSI TRANSHIDROGENASI NADPH NADH 4. MEMPERTAHANKAN STRUKTUR KULIT 5. EFEK ANTAGONIS TERHADAP PTH 6. MERANGSANG SINTESIS “PROTEIN TRANSPORT” , KOAGULASI DARAH 7. PENURUNAN LDL, KOLESTEROL DARAH DAN PENINGKATAN HDL DAN TG DARAH 8. RETENSI AIR DAN KOLESTEROL EMPEDU 9. VASODILATASI PEMBULUH DARAH ARTERIOL

PROGESTERON SUMBER UTAMA PENGHASIL PROGESTERON SELAMA 6-8 MINGGU. KORPUS LUTEUM MERUPAKAN SUMBER UTAMA PENGHASIL PROGESTERON SELAMA 6-8 MINGGU. PADA AKHIR KEHAMILAN PRODUKSI PROGESTERON DARI PLASENTA 30-40 X PRODUKSI

Progesterone Progesterone is a steroid hormone that is involved in the female menstrual cycle, pregnancy and embryogenesis Progesterone is formed from the precursor hormone pregnenolone Progesterone is produced by the adrenals, the gonads, the brain and the placenta during pregnancy In women progesterone levels are low during the pre-ovulatory phase of the menstrual cycle, they rise after ovulation, and are elevated during the luteal phase

KERJA PROGESTERON Pada Uterus: 1.Perubahan sekresi 2.Apabila terjadi fertilisasi 2.1.Sekresi Oksitosin ↓ 2.2.FSH dan LH ↓  Ovulasi ↓ Pada cervic : sekresi kental Pada vagina : Terjadi infiltrasi sel leukosit Epitel sel menjadi lebih kering dan tipis (cornified)

Progesterone The role of progesterone is to promote bone growth, prepare the endometrium for the implantation of the fertilized ovum, prevent water retention, serve as a natural antidepressant and as a precursor to other sex hormones

B. PROGESTERON SANGAT SUKAR UNTUK MENSINTESIS SENYAWA YANG MEMPUNYAI AKTIVITAS PROGESTERON , NAMUN TIDAK MENUNJUKKAN EFEK ANDROGEN DAN ESTROGEN. 1. NORETHINDRONE : MEMPUNYAI AKTIVITAS PROGESTIN DAN AKTIVITAS ANDROGEN MINIMAL, DIGUNAKAN UNTUK KONTRASEPSI ORAL 2. MEDROXYPROGESTERONE : MENGHAMBAT OVOLASI SHG DIGUNAKAN UNTUK KONTRASEPSI. SENYAWA INI JUGA DIGUNAKAN UNTUK TERAPI KARSINOMA ENDOMETRIUM DENGAN DEFERENSIASI SEL YANG BAIK.

Adverse effects of Progesterone breast engorgement, headache, rise in body temp., oedema, acne & mood swings masculinization of external genitalia in the foetus Increased incidences of congenital abnormalities irregular bleeding or amenorrhea lower HDL (19-nortestosterone derivatives) hyperglycaemia

Manopause Amenorrhoea Reproduksi (-) Ovarium ↓ Prog ↑, estr ↓ Primer (tidak pernah mengalami menstruasi): Pubertas terlambat Turner’s syndrom Sekunder (pernah menstruasi biarpun sekali): Hamil Menopause Lain-lain Infertility Hirsutism → muka, tubuh