Sintesis 2-(p-hidroksifenil)glisin sebagai Prekursor Amoksisilin Seminar Tugas Akhir Oleh : Haris Setiawan (10506105) Pembimbing : Dr. rer nat. Didin Mujahidin (132208598)

Pendahuluan Penisilin G diisolasi pertama kali tahun 1930 dari spesies Penicillium notatum, kemudian digunakan secara klinis pada tahun 1940. Penisilin atau benzil penisilin memiliki kekurangan antara lain kestabilan rendah dan waktu paruh biologis pendek. Perkembangan metode produksi penisilin selanjutnya mengarah kepada sejarah sintesis analog dengan pengubahan rantai samping amida.

Perkembangan senyawa antibiotik lain menuju kepada sefalosporin C yang dihasilkan oleh Cephalosporium acremonium. Penisilin memiliki toksisitas sangat rendah pada spesies mamalia. Perbedaan fungsi antibiotik yang telah diketahui : - Penisilin G menghambat mikroorganisme Gram positif. - Sefalosporin menghambat mikroorganisme Gram negatif.

Hidrolisis beta laktam Hidrolisis rantai beta laktam dengan enzim akan menghasilkan asam amino kiral Contoh:

Penisilin G Penisilin F

Penisilin X Penisilin K

Penisilin V Penisilin O

Sefalosporin C Amoksisilin

Reaksi diskoneksi menghasilkan reaktan berupa: 1. (R)-2-(p-hidroksifenil)glisin 2. asam-6-aminopenisilanat atau 6-APA

Mekanisme Reaksi

Tinjauan Literatur Nama lain : (2R)-asam-2-amino-2-(4-hidroksifenil)asetat Oxfenicine

Tinjauan Literatur Nama lain : (2S,5R,6R)-trimetilsilil 6-amino-3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1- azabisiklo[3.2.0]heptana-2-karboksilat Penicin

Rotasi Spesifik = Keterangan : t = suhu (°C) λ = panjang gelombang sinar (nm) α = rotasi teramati l = panjang sel (dm) c = konsentrasi larutan (gram/mL)

Prosedur Amonium asetat Fenol Asam glioksilat Air Larutan jingga keruh - diaduk 48 jam Larutan jingga keruh didinginkan 1 hari disaring dicuci aqua dm Padatan putih Larutan coklat

Larutan kuning + kristal putih Prosedur Padatan putih + H2O + HCl 0,05M Larutan garam + larutan NaHCO3 jenuh - diekstraksi etil asetat 8x20 mL Fasa organik Fasa air pH = 6 disimpan 3 hari suhu dingin + NH3 0,2 M - dikristalisasi dalam suhu kamar Larutan kuning + kristal putih

Prosedur Larutan kuning + kristal putih Kristal putih pertama (2-HPG) disaring dicuci aqua dm Larutan kuning Kristal putih pertama (2-HPG) - dikristalisasi ulang Kristal putih kedua (2-HPM)

Eksperimen 1 reaktan rumus molekul Mr (gram/mol) suhu (°C ) massa hasil (gram) % padatan titik leleh (°C ) fenol (6 gr ~ 63,75 mmol) C6H6O 94,111 - asam glioksilat monohidrat (2,84 gr ~ 30,85 mmol) C2H2O3.H2O 92,0506 40 - 41 amonium asetat (7,51 gr ~ 97,42 mmol) C2H7O2N 77,0822 air (13 mL ~ 721,61 mmol) H2O 18,0152 2-(p-hidroksifenil)glisin (5,12 gr ~ 30,85 mmol) C8H9O3N 166,1537 27 – 35 0,53 10,36 229 – 230

Eksperimen 2 reaktan rumus molekul Mr (gram/mol) suhu (°C ) massa hasil (gram) % padatan titik leleh (°C ) fenol (12,01 gr ~ 127,5 mmol) C6H6O 94,111 - asam glioksilat monohidrat (5,68 gr ~ 76,86 mmol) C2H2O3.H2O 92,0506 40 - 41 amonium asetat (15,02 gr ~ 194,84 mmol) C2H7O2N 77,0822 air (25 mL ~ 1387,71 mmol) H2O 18,0152 2-(p-hidroksifenil)glisin (10,25 gr ~ 61,68 mmol) C8H9O3N 166,1537 28 - 42 2,5456 24,82 229 – 230

Uji Kromatografi padatan campuran Eluen n-butanol : asam asetat : air (3:0,8:1,2) Hasil kromatografi kertas (kiri) (1) = setelah 1 jam (2) = setelah 1 hari Rf = 0,5 Hasil kromatografi lapis tipis (kanan) (3) = dalam penampak UV Rf bawah = 0,4 Rf atas = 0,6 (1) (2) (3)

Rf atas = 0,5 Rf bawah = 0,3 Kristal pertama ditunjukkanpada Rf=0,5 Titik leleh kristal pertama (2-HPG)=222-224°C Titik leleh kristal kedua (2-HPM)=226-227°C Produk 2-HPG dihasilkan sebanyak 0,52 gr atau rendemen 3,12% Produk 2-HPM dihasilkan sebanyak 0,23 gr atau rendemen 1,39%

C-2 C-6 C-3 C-5 C-2’ C-4 C-1’ C-1

H-2 H-6 H-3 H-5 H-3’ H-2’

Tabel NMR 13C NMR (δ ppm) 1H NMR (δ ppm) 173,6 - 156,4 129,7 7,2 (2H) 126,0 116,0 6,9 (2H) 4,7 (2H) 57,9 2,2 (1H)

2-HPG λ (nm) + metanol + NaOH 5% - 202 228 232 246 275 283 2-HPG+metanol 2-HPG+metanol+NaOH 5% 2-HPG λ (nm) + metanol + NaOH 5% - 202 228 232 246 275 283

2-HPM λ (nm) + metanol + NaOH 5% 2-HPG+metanol 2-HPG+metanol+NaOH 5% 2-HPM λ (nm) + metanol + NaOH 5% 201 203 228 231 275 284

Spektrum Infra Merah -N-H -C-O- -O-H -C-H -C=O -C=C-

Spektrum Infra Merah -O-H -N-H -C=O -C-O- -C-H -C=C-

Tabel Infra Merah Jenis vibrasi Interval (cm-1) Literatur (cm-1) 2-HPG (cm-1) 2-HPM (cm-1) -N-H 3300 - 3500 3329 3321,4 3329,1 -C-H (alkil) 2850 - 2970 2981,3 2978,1 2980 -O-H 2500 - 3300 - 2663,7 2665,6 -C=O 1690 - 1760 1656,8 1658,7 -C=C- (aromatik) 1500 - 1600 1585,7 1585,5 1583,5 1520,1 1519,9 -C-O- 1050 - 1300 1249,8 1253,7

Eksperimen 3 Hasil eksperimen : massa ammonium tartrat = 37,13 gram reaktan rumus molekul Mr (gram/mol) titik leleh (°C ) asam tartrat (50 gr ~ 337,67 mmol) C4H4O6 148,07 172 -173 amonia pekat (54,8 mL ~ 675,35 mmol) NH3 17,03 - ammonium tartrat (55,75 gr ~ 337,67 mmol) C4H10O6N2 165,1 225 – 226 (dekomposisi) Hasil eksperimen : massa ammonium tartrat = 37,13 gram rendemen = 66,6%

2-(p-hidroksifenil)glisin Rotasi spesifik senyawa α (°) konsentrasi (g/mL) Konsentrasi (%) Pelarut asam tartrat +0,748 +14,96 0,05 5 H2O asam tartrat “Merck” +0,714 +14,29 amonium tartrat +1,590 +31,80 2-(p-hidroksifenil)glisin -0,013 -5,9 0,002 0,22

reaktan rumus molekul Mr (gram/mol) suhu (°C ) massa hasil (gram) titik leleh (°C ) fenol (5,87 gr ~ 62,37 mmol) C6H6O 94,111 - asam glioksilat monohidrat (5,71 gr ~ 62,03 mmol) C2H2O3.H2O 92,0506 40 - 41 amonium tartrat (2,36 gr ~ 30,61 mmol) C4H4O6(NH4)2 77,0822 225-226 air (13 mL) H2O 18,0152 2-(p-hidroksifenil)glisin (10,24 gr ~ 61,63 mmol) C8H9O3N 166,1537 22 - 40 0,3007 226-228 reaktan rumus molekul Mr (gram/mol) suhu (°C ) massa hasil (gram) titik leleh (°C ) fenol (11,64 gr ~ 123,68 mmol) C6H6O 94,111 - asam glioksilat monohidrat (11,36 gr ~ 123,41 mmol) C2H2O3.H2O 92,0506 40 - 41 amonium tartrat (4,74 gr ~ 61,49 mmol) C4H4O6(NH4)2 77,0822 225-226 air (13 mL) H2O 18,0152 2-(p-hidroksifenil)glisin (20,48 gr ~ 123,26 mmol) C8H9O3N 166,1537 27-38 0,8072 226-228

Uji Kromatografi padatan Eluen n-BuOH : AcOH : H2O (1,8 : 0,8 : 1,2) 1 -2 = glisin 3-4 = asam tartrat 5-6 = campuran 7-8 = produk dalam esktrak air 9-10 = produk dalam ekstrak eter m 5-6 = 1,2603 gram m 7-8 = 0,16 gram m 9-10 = 0,82 gram

Kesimpulan Senyawa 2-(p-hidroksifenil)glisin dapat terbentuk dengan menggunakan garam amonium asetat Senyawa 2-(p-hidroksifenil)glisin belum terbentuk dengan menggunakan garam amonium asetat

Daftar Pustaka Kozma, D.. 2002. CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation. CRC Press LLC. Hlm. 632 dan 1286 Lide, David R.. 2005. CRC Handbook of Chemistry and Physics, Internet version. FL : Boca Raton. Hlm. 632, 1286, dan 1372 Powar, N. P. dan Chandalia, S. B.. 1989. Synthesis of DL-2-(p-Hydroxyphenyl)glycine by the Ammonolysis of p- Hydroxymandelic Acid Obtained by the Condensation of Phenol with Glyoxylic Acid. Journal of Chemical Technology & Biotechnology, Vol 46: 219-232

Terima Kasih