Teknik Optimasi Dalam Proses Pembuatan Sediaan Farmasi Nuryanti Laboratorium Farmasetika FKIK Unsoed

Formulasi Adalah suatu proses utk mhasilkan suatu sediaan farmasi Formulasi terdiri dr: Formula Metode Proses Peralatan Pengemasan

Formula Formula komposisi sediaan farmasi yang tdr dr: Eksipien: Zat aktif Eksipien Eksipien: Digunakan sesuai dgn kebutuhan & pd konsentrasi yg sudah ditetapkan Aspek yg perlu dipertimbangkan dlm pemilihan eksipien: Stabilitas fisika & kimia, ketersediaan hayati, kemudahan dlm proses produksi, harga dll

Optimasi Adl suatu pendekatan empiris yg dpt digunakan utk mperkirakan jawaban yg tepat sbg suatu fungsi dari variabel-variabel yg sedang dikaji sesuai dgn respon-respon yg dihasilkan dari rancangan percobaan yg dilakukan. Adl teknik yg menggunakan suatu range faktor-faktor utk formula & prosesnya Masalah yg sering ditemui dlm proses optimasi adlh: Mcari keseimbangan di antara persyaratan yg bertentangan Kemungkinan adanya interaksi kompleks antara eksipien yg mpengaruhi persyaratan yg diinginkan

Metode Optimasi Trial & Error (Coba-coba) Optimasi sistematik Model pendekatan independen Model pendekatan dependen

1. Trial & Error (Coba-coba) Merupakan cara klasik atau tradisional utk mendapatkan komposisi formula yg optimum Kreativitas formulator sgt penting, memerlukan intuisi, keberuntungan, pengulangan & reoptimasi Kelemahan: Proses bjln lambat shg memerlukan byk waktu Mahal & sering gagal Tidak memungkinkan mencari nilai optimum sebenarnya

2. Optimasi sistematik a. independen Prosedur: Lakukan studi semua pd suatu kondisi Ulangi dgn mengubah kondisi satu faktor Lanjutkan dgn use semua faktor pd kondisi yg baru lalu ubah salah satu faktor dgn kondisi kedua Lambat, mahal dan perlu banyak uji secara bertahap Tidak dpt menganalisis interaksi antara satu faktor dgn faktor lain Hsl percobaan sebelumnya digunakan utk menetapkan/mencari kondisi percobaan berikutnya dlm upaya mdptkan hasil/respon yg optimal Kelemahan: Banyaknya percobaan yg hrs dilakukan utk mcapai hsl yg optimal tdk diketahui sebelumnya Sebagian dr respon tdk terinvestigasi shg kemungkinan diperoleh respon sub optimal Stabilitas optimum thd variasi2 kecil sebuah parameter respon tdk tdeteksi

2. Optimasi sistematik b. dependen Sebuah variabel tergantung (respon), pd sebuah parameter formulasi yg dpt digambarkan sbg fungsi dr komposisi campuran dgn model matematika Respon diukur bdasarkan kombinasi komposisi yg digunakan Jumlah percobaan yg akan dilakukan dpt diprediksi sebelumnya Pendekatan berbasis statistik Metodelogi utk mcapai ilmu pengetahuan utk keperluan prediksi utk suatu stm kompleks, proses multi variabel dgn sesedikit mungkin uji/trial Ada 3 hal penting: Desain percobaan Model matematika Metode utk mdptkan hsl yg optimal

1. Desain eksperimen Musa & Nasution, 1989 Merupakan rangkaian kegiatan berupa pemikiran & tindakan yg dipersiapkan secara kritis & seksama mengenai bbagai aspek yg dipertimbangkan & sedapat mungkin diupayakan kelak dlm pnyelenggaraan suatu eksperimen dlm rangka menemukan pengetahuan baru Sujana, 1995 Merupakan langkah-langkah lengkap yg perlu diambil jauh sebelum eksperimen dilakukan agar data yg semestinya dperlukan dperoleh shg akan mbawa kpd analisis obyektif & kesimpulan yg blaku utk pmasalahan yg sedang dbahas.

Desain & Analisis Eksperimen Suatu tindakan/usaha utk menarik kesimpulan dari data hasil eksperimen Desain & Analisis Eksperimen Perancangan percobaan disertai pembahasan analisis statistika yg akan digunakan

Tujuan Desain eksperimen Untuk memperoleh /mengumpulkan informasi yg sebanyak-banyaknya yg dperlukan & bguna dlm melakukan penyelidikan persoalan yg akan dibahas

Sifat desain yang baik Efektif Kemampuan dlm mcapai tujuan, sasaran & kegunaan yg dgariskan Terkelola Bkenaan dgn kenyataan adanya bbagai keterbatasan/kendala yg tdpt dlm pelaksanaan percobaan maupun analisis data Efisien Bkenaan dgn dana, sumberdaya & waktu Dapat dipantau, dikendalikan & dievaluasi

Prinsip dasar desain eksperimen Pengulangan (reflication) Pengacakan (randomization) Pengendalian Lokal (local control)

1. Pengulangan Adl mlakukan suatu plakuan thd lebih dr satu unit eksperimen Fungsi pengulangan: Mberikan taksiran kkeliruan eksperimen yg dpt dpakai utk penetapan taraf signifikansi dr pbedaan2 yg diamati Dpt mhslkan taksiran yg lebih akurat utk kekliruan eksperimen Mmungkinkan utk mperoleh taksiran yg lebih baik mngenai efek rata2 suatu faktor

2. Pengacakan Unit eksp yg akan dkenai plakuan hrs dpilih secara acak/sebaliknya Fungsinya: Mhindari adanya kekeliruan sistematik Mmenuhi asumsi independen antar pengamatan (kekeliruan) pd suatu analisis statistika Mhindari bias

3. Kontrol lokal Penyeimbangan Usah utk mperoleh unit eksp , usaha pengelompokan, pblokan & penggunaan perlakuan thd unit2 eksp sedemikian rupa shg dhasilkan suatu konfigurasi/formasi yg seimbang pengelompokan (pemblokan) penggolongan (pelapisan) Pengalokasian unit2 eskp ke dlm satu golongan sedemikian shg unit2 eksp secara relatif bsifat homogen Pengelompokan (pblokan) Penempatan sekumpulan unit eksp yg homogen ke dlm kelompok2 perlakuan

Langkah-langkah mendesain suatu eksperimen Mengenal & menyatakan masalah Memilih faktor-faktor, taraf & rentangannya Menentukan variabel respon Memilih desain eksperimen Menyelenggarakan eksperimen Analsis data statistik Menyimpulkan & mrekomendasi

Model matematika Ald pengukuran respon yg dihubungakan dgn model matematika yg cocok utk masing2 desain Ada 3 model: Linier model Quadratic model Special cubic

Persamaan matematika Linear model: Quadratic model: Special cubic: Y=β1(X1)+β2(X2)+β3(X3) Quadratic model: Y=β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)+β12(X1)(X2)+β13(X1)(X3)+β23(X2)(X3) Special cubic: Y=β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)+β12(X1)(X2)+β13(X1)(X3)+β23(X2)(X3)+β123(X1)(X2)(X3) Keterangan: X1, X2, X3 = fraksi campuran komponen β1, β2, β3=koefisien regresi (dihitung berdasarkan respon percobaan)

Simplex Lattice Design (SLD) cara optimasi formula pada berbagai perbedaan jumlah komposisi bahan. Jumlah total nilai fraksi masing-masing komponen adalah satu. Pengukuran respon dapat dihubungkan dengan model matematika yang cocok untuk masing-masing disain

Dalam optimasi model simplex lattice design, jumlah sesungguhnya suatu komponen dalam campuran, diterjemahkan sebagai proporsi yang merupakan bilangan nol atau positif dan tidak boleh berupa bilangan negatif. Jumlah seluruh proporsi dari semua komponen adalah 1. Jika X1,X2,....., Xq adalah proporsi komponen 1, 2,....,q, maka 0 < Xi<1 Jika terdapat 3 komponen (q = 3) yaitu A, B dan C maka digambarkan dalam bentuk dia dimensi berupa segitiga samasisi (model special cubic) dengan 3 sudut. Pada masig-masing sudut segitiga sama sisi menunjukkan komponen tunggal dengan nilai proporsi = 1. Hal yang perlu diperhatikan adalah ketiga sisi segitiga harus mempunyai skala yang sama

Piranti lunak Design Expert Desain dan interpretasi multi faktor eksperimen kombinasi proporsi dengan metode simplex lattice design (SLD) dapat menggunakan bantuan piranti lunak Design Expert. Design Expert memiliki kelebihan yaitu: 1) dapat digunakan untukkedua variabel proses dan variabel campuran, 2) menghasilkan desain optimal untuk desain standar yang tidak applicable, dan 3) dapat meningkatkan desain yang sudah ada

Rancangan formula patch transdermal losartan Formula umum untuk tiap patch (Prabhakaradkk., 2010): Losartan potassium 300 mg HPMC 200 mg Eudragit RL100 100 mg Propilen glikol (0,5 – 1,4 mL) Asam oleat (0,1 – 1 mL) Isopropil alkohol (0,1 – 1 mL) Aqua 5 mL Etanol 96% ad 10 mL Volume total larutan tiap patch losartan yang dibuat 10 mL dan masing-masing formula dibuat sebanyak 3 replikasi.

Desain percobaan

Contour plot LOD patch trandermal losartan

Super imposed contour plot patch trandermal losartan