ASSALAMU ALAIKUM W.W. Kuliah tgl September 2007

PENISILIN, SEFALOSPORIN DAN ANTIBIOTIK BETALAKTAM LAINNYA . PENISILIN, SEFALOSPORIN DAN ANTIBIOTIK BETALAKTAM LAINNYA

penisilin alam dan penisilin semisintetik. SEJARAH DAN SUMBER Th 1928 di London, Fleming menemukan antibiotik pertama yaitu penisilin. Florey menggunakan biakan Penicillium notatum utk penggunaan sistemik. Kmd digunakan P. chrysogenum yg menghasilkan penisilin lebih banyak. Penisilin utk pengobatan: penisilin alam dan penisilin semisintetik. Penisilin semisintetik diperoleh dg cara mengubah struktur kimia penisilin alam atau dg cara sintesis dr inti penisilin yaitu asam 6-aminopenisilanat (6-APA). Sbg bhn dasar utk penisilin semisintetik, 6-APA dpt pula dipero!eh dg memecah rantai samping.

PENISILIN … KIMIA DAN PEMILAHAN Penisilin dan sefalosporin merupakan kelompok antibiotik betalaktam. Th 1970 ditemukan kelompok ketiga antibiotik betalaktam yaitu kelompok asam 6-amidinopenisilanat, dg mesilinam sbg antibiotik pertama dari kelompok ini. Penisilin merupakan asam organik, td satu inti siklik dg satu rantai samping. Inti siklik td cincin tiazolidin dan cincin betalaktam. Rantai samping merupakan gugus amino bebas yg dpt mengikat berbagai jenis radikal (Tabel 1). Dg mengikat berbagai radikal pd gugus amino bebas tsb akan diperoleh berbagai jenis penisilin, misalnya pd penisilin G, radikalnya adalah gugus benzil. Penisilin G untuk suntikan biasanya tersedia sbg garam Na atau K. Bila atom H pd gugus karboksil diganti dg prokain, diperoleh penisilin G prokain yg sukar larut dlm air, shg dg suntikan im absorpsinya lambat, dan masa kerjanya lama.

PENISILIN … Beberapa penisilin akan berkurang aktivitas antimikrobanya dalam suasana asam sehingga penisilin kelompok ini harus diberikan secara parenteral. Penisilin lain hilang aktivitasnya bila dipengaruhi enzim betalaktamase (dalam hal ini, penisilinase) yang memecah cincin betalaktam (Gambar 1). Radikal tertentu pada gugus amino inti 6-APA dapat mengubah sifat kerentanan terhadap asam, penisilinase, dan spektrum sifat antimikroba. Beberapa bentuk ester penisilin, misalnya pivampisilin dan bakampisilin, mempunyai bioavailabilitas yang lebih baik. Sifat umum beberapa penisilin yang penting dan struktur kimianya dapat dilihat dalam tabel 1.

Tabel 1. STRUKTUR KIMIA DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN

Tabel 1. STRUKTUR KIMIA DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN

PENISILIN … AKTIVITAS ANTIMIKROBA SATUAN DAYA AKTIVITAS KERJA POTENSI PENISILIN. Potensi penisilin dinyatakan dalam dua jenis satuan. Untuk penisilin G biasanya digunakan satuan aktivitas biologik yg dibandingkan thd suatu standar, dan dinyatakan dlm Unit Internasional (Ul). Satu miligram natrium-penisilin G murni ekuivalen dg 1667 UI atau 1 Ul = 0,6 mg. Satuan potensi penisilin lainnya pada umumnya dinyatakan dalam satuan berat.

PENISILIN … AKTIVITAS DAN MEKANISME KERJA Penisilin menghambat pembentukan mukopeptida yg diperlukan utk sintesis dinding sel mikroba. Thd mikroba yg sensitif, penisilin akan menghasilkan efek bakterisid pd mikroba yg sedang aktif membelah. Mikroba dlm keadaan metabolik tdk aktif (tidak membelah), yg disbt juga sbg persisters, praktis tdk dipengaruhi oleh penisilin. Mekanisme kerja antibiotik betalaktam sebagai berikut : Obat bergabung dg penicillin- binding protein (PBPs) pada kuman. Terjd hambatan sintesis dinding sel kuman krn proses transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu. Kmd terjd aktivasi enzim proteolitik pd dinding sel. Penisilin G mempunyai aktivitas terbaik thd kuman gram-positif yg sensitif. Kelompok ampisilin, walaupun spektrum AM-nya lebar, aktivitasnya thd mikroba gram-positif tdk sekuat penisilin G, tetapi efektif thd beberapa mikroba gram-negatif dan tahan asam shg dpt diberikan per oral.

PENISILIN … SPEKTRUM ANTIMIKROBA. Penisilin G efektif terutama thd mikroba gram-positif dan Spirochaeta, beberapa mikroba gram-negatif juga sangat sensitif thd penisilin G misalnya gonokokus yg tdk menghasilkan penisilinase. Di antara kokus gram-positif, enterokokus yg terendah sensitivitasnya. Hampir semua infeksi oleh stafilokokus disebabkan oleh kuman penghasil penisilinase, oleh karena itu hrs diobati dg penisilin yg tahan penisilinase. Stafilokokus yang resisten thd metisilin (methicillin-resistant S. aureus = MRSA) hrs dibasmi dg vankomisin atau siprofloksasin. Gonokokus yg dahulu sangat sensitif thd penisilin G, skg banyak yg resisten. Obat terpilih skg adalah seftriakson. Meningokokus cukup sensitif terhadap penisilin G.

PENISILIN … Penisilin V memiliki spektrum AM yang sama dg penisilin G. Metisilin spektrumnya lbh sempit dp penisilin G, karena tdk efektif sama sekali thd mikroba gram-negatif. Indikasinya hanyalah untuk mengatasi infeksi stafilokokus penghasil penisilinase. Aktivitasnya thd mikroba gram- positif lainnya juga kurang dr penisilin G. Sifat metisilin ini juga merupakan sifat umum penisilin isoksazolil. Secara in vitro, aktivitas dikloksasilin dan floksasilin (flukloksasilin) melebihi kloksasilin dan oksasilin, dan yg dua tsb terakhir aktivitasnya melebihi metisilin.

PENISILIN … Ampisilin merupakan prototip golongan aminopenisilin berspektrum luas, tetapi aktivitasnya thd kokus gram-positif kurang dp penisilin G. Semua penisilin golongan ini dirusak oleh beta-laktamase yg diproduksi kuman gram-positif maupun gram –negatif. Kuman meningokokus pneumokokus, gonokokus dan L. monocytogenes sensitif terhadap obat ini. Selain itu H. influenzae, E. coli dan Pr. mirabilis merupakan kuman gram-negatif yang juga sensitif. Bakampisilin dan hetasilin memiliki spektrum AM yg sama dg ampisilin, karena dlm tbh membebaskan ampisilin sbg hasil hidrolisis. Perbedaan amoksisilin dan ampisilin, ialah kurangnya efektivitas thd sigelosis.

PENISILIN … RESISTENSI Sejak penisilin mulai digunakan, jenis mikroba yg tadinya sensitif makin banyak yg menjadi resisten. Mekanisme resistensi terhadap penisilin ialah: Pembentukan enzim beta-laktamase misalnya pd kuman S. aureus, H. influenzae, gonokokus dan berbagai batang gram-negatif. Dewasa ini dikenal sekitar 50 jenis betalaktamase. Kuman gram-positif mensekresi beta-laktamase ekstraseluler dlm jml relatif besar. Kuman gram-negatit hanya sedikit menghasilkan beta-laktamase tetapi tempatnya strategis, yaitu di rongga periplasmik di antara membran sitoplasma dan dinding sel kuman. Enzim autolisin kuman tidak bekerja sehingga timbul sifat toleran kuman terhadap obat. Kuman tdk mempunyai dinding sel (misalnya mikoplasma) Perubahan penicillin- binding protein (PBP) atau obat tidak dapat mencapai PBP.

PENISILIN … FARMAKOKINETIK ABSORPSI. Penisilin G mudah rusak dalam suasana asam (pH 2). Cairan lambung dengan pH 4 tdk terlalu merusak penisilin. Garam Na penisilin G yg diberikan oral, diabsorpsi terutama di duodenum. Absorpsi di duodenum ini cukup cepat, tetapi hanya 1/3 bagian dosis oral yg diserap. Adanya makanan akan menghambat absorpsi, yg mungkin disebabkan absorpsi penisilin pd makanan. Kadar maksimal dlm darah tercapai dlm 30 sampai 60 menit. Sisa 2/3 dr dosis oral diteruskan ke kolon. Di sini terjadi pemecahan oleh bakteri dan hanya sebagian kecil obat yg keluar bersama tinja.

PENISILIN … Jumlah ampisilin dan senyawa sejenisnya yang diabsorpsi pada pemberian oral dipengaruhi besarnya dosis dan ada tidaknya makanan dalam saluran cerna. Dengan dosis lebih kecil persentase yang diabsorpsi relatif lebih besar. Absorpsi ampisilin oral tidak lebih baik daripada penisilin V atau fenetisilin. Adanya makanan dalam saluran cerna akan menghambat absorpsi obat. Perbedaan absorpsi ampisilin bentuk trihidrat dan bentuk anhidrat tidak memberikan perbedaan bermakna dalam penggunaan di klinik. Ester ampisilin misalnya pivampisilin, bakampisilin dan hetasilin diabsorpsi leblh baik daripada ampisilin. Berbagai enzim dalam mukosa saluran cerna, serum dan jaringan lain menghidrolisis ester-ester ini dan membebaskan ampisilin.

PENISILIN … Absorpsi amoksisilin di saluran cerna jauh lebih baik daripada ampisilin. Dengan dosis oral yang sama, amoksisilin mencapai kadar dalam darah yang tingginya kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang dicapai oleh ampisilin, sedang masa paruh eliminasi kedua obat ini hampir sama. Penyerapan ampisilin terhambat oleh adanya makanan di lambung, sedang amoksisilin tidak. Metisilin dan nafsilin tidak diberikan per oral sebab cepat dirusak oleh asam lambung dan absorpsinya buruk. Karbenisilin tidak diabsorpsi di saluran cerna. Dalam bentuk ester, indanil karbenisilin sangat tahan asam dan dapat diberikan oral.

PENISILIN … DISTRIBUSI. Penisilin G didistribusi luas dalam tubuh. lkatan proteinnya ialah 65%. Kadar obat yang memadai dapat tercapai dalam hati, empedu, ginjal, usus, limfe dan semen, tetapi dalam CSS sukar dicapai. Bila meningen dalam keadaan normal, sukar sekali dicapai kadar 0,5 Ul/ml dalam CSS walaupun kadar plasmanya 50 Ul/ml. Adanya radang meningen lebih memudahkan penetrasi penisilin G ke CSS tetapi tercapai tidaknya kadar efektif tetap sukar diramalkan. Pemberian intratekal jarang dikerjakan karena risiko yang lebih tinggi dan efektivitasnya tidak lebih memuaskan.

PENISILIN … Distribusi fenoksimetil penisilin, fenetisilin, penisilin isoksazolil dan metisilin pada umumnya sama dengan penisilin G. Dengan dosis yang sama, kadar puncak dalam serum tertinggi dicapai oleh diklosasilin, sedangkan kadar tertinggi obat bebas dalam serum dicapai oleh flukloksasilin. Perbedaan nyata yang terlihat antara lain adalah dalam hal pengikatan oleh protein plasma. Penisilin isoksazolil memiliki angka ikatan protein tertinggi. Dengan dosis yang sama, dikloksasilin oral maupun iv menghasilkan kadar dlm darah lebih tinggi daripada oksasilin ataupun kloksasilin karena adanya perbedaan distribusi dan eliminasi.

Tabel 2. PARAMETER FARMAKOKINETIK BEBERAPA PENISILIN

PENISILIN … Ampisilin juga didistribusi luas di dalam tubuh dan pengikatannya oleh protein plasma hanya 20%. Ampisilin yang masuk ke dalam empedu mengalami sirkulasi enterohepatik, tetapi yang diekskresi bersama tinja jumlahnya cukup tinggi. Penetrasi ke CSS dapat mencapai kadar yang efektif pada keadaan peradangan meningen. Pada bronkitis, atau pneumonia, ampisilin disekresi ke dalam sputum sekitar 10% kadar serum. Bila diberikan sesaat sebelum persalinan, dalam satu jam kadar darah fetus menyamai kadar darah ibunya. Pada bayi prematur dan neonatus, pemberian ampisilin menghasilkan kadar darah yg lebih tinggi dan bertahan lebih lama dalam darah. Distribusi amoksisilin secara garis besar sama dengan ampisilin. Karbenisilin pada umumnya memperlihatkan sifat distribusi yang sama dengan penisilin lainnya termasuk distribusi ke dalam empedu, dan dapat mencapai CSS pada meningitis.

PENISILIN … BIOTRANSFORMASI DAN EKSKRESI. Biotransformasi penisilin umumnya dilakukan oleh mikroba. Proses biotransformasi oleh hospes tdk bermakna berdasarkan pengaruh enzim penisilinase dan amidase. Akibat pengaruh penisilinase terjadi pemecahan cincin betalaktam, dg kehilangan seluruh aktivitas antimikroba. Amidase memecah rantai samping (radikal ekor), dg akibat penurunan potensi antimikroba yg sangat mencolok. Di antara semua penisilin, hanya penisilin isoksazolil, metisilin dan nafsilin yg tahan thd pengaruh penisilinase; sedangkan amidase dpt mempengaruhi semua penisilin tanpa kecuali. Penisilin umumnya diekskresi melalui tubuli ginjal yg dpt dihambat oleh probenesid. Masa paruh eliminasi penisilin dlm darah diperpanjang oleh probenesid menjadi 2-3 kali lbh lama. Selain probenesid, beberapa obat lain iuga meningkatkan masa paruh eliminasi penisilin d!m darah, a.l. fenilbutazon, sulfinpirazon, asetosal dan indometasin.

PENISILIN … REAKSI ALERGI. Reaksi alergi merpkan btk efek samping pd gol penisilin bahkan penisilin G khususnya merpkan salah satu obat yg tersering menimbulkan reaksi alergi. Pada reaksi alergi penisilin G, diketahui bhw determinan antigenik penisilin terbagi dlm dua kelompok yaitu determinan major dan determinan minor. Pembagian ini didasarkan atas kadar hapten yg terbtk. Determinan major td benzilpenisilin polilisin. Determinan minor merupakan suatu kelompok yg td campuran benzilpenisilin, benzil penisiloat, dan alfa-benzil penisiloilamin. Antibodi thd determinan major dan minor bersifat skin- sensitizing, shg dg uji kulit sukar membedakan masing- masing determinan tsb. Reaksi alergi immediate dan sindrom artralgia rekurens biasanya berhubungan dg hapten determinan-minor.

PENISILIN … Manifestasi klinik reaksi alergi penisilin yang terberat adalah reaksi anafilaksis yang termasuk dalam kelompok reaksi alergi immediate. Reaksi ini lebih banyak terjadi pada pemberian parenteral, tetapi pemberian oral dan pemberian uji kulit intradermal dpt pula menimbulkan reaksi anafilaksis yg fatal. Reaksi alergi yg lain yg sifatnya berat adalah angioedema, penyakit serum, dan fenomena Arthus. Nefropati oleh penisilin (penisilin G, metisilin dan ampisilin), berupa nefritis interstitium, diperkirakan terjadi berdasarkan mekanisme reaksi imun yang tidak tergantung dari dosis dan lamanya terapi, khususnya pada penisilin G dan metisilin, sedangkan ampisilin menimbulkan nefropati yang ada hubungannya dg kadar obat yang tinggi dalam serum.

PENISILIN … Anemia hemolitik oleh penisilin juga terjadi berdasarkan mekanisme reaksi imun dengan zat anti IgG atau IgM, atau kedua-duanya terlibat dalam kejadian ini. Gangguan fungsi hati oleh penisilin diperkirakan berdasarkan mekanisme reaksi imun pula dan dapat berkembang sampai menjadi hepatitis anikterik dengan nekrosis sel hati tanpa kolestasis. Tindakan yang diambil terhadap reaksi alergi ialah menghentikan pemberian obat dan memberi terapi simtomatik dengan adrenalin.

PENISILIN … Syok anafilaksis. Untuk menanggulangi syok anafilaksis akibat pemberian penisilin atau obat lain, diberikan sesegera mungkin larutan adrenalin 1 : 1.000 secara im sebanyak 0,3-0,4 ml. Tidak dibenarkan memberikan adrenalin sampai 1 ml, karena dg dosis tinggi ini dpt terjadi reaksi paradoksal yaitu dominasi efek thd adrenoseptor beta pd pembuluh darah otot shg dpt memperburuk keadaan dg lbh menurunkan tekanan darah penderita. Bila dlm 5 menit tekanan darah penderita belum mencapai 90 mmHg, perlu diberikan lagi larutan adrenalin im dg dosis dan cara yg sama. Hal ini perlu diulang sampai beberapa kali tiap 5-10 menit apabila tekanan darah sistolik masih belum mencapai 90 mmHg. Pada umumnya untuk mengatasi syok anafiiaksis akibat pemberian obat diperlukan 1 sampai 4 kali suntikan 0,3 - 0,4 ml adrenalin im. Pd syok berat dan lama dpt diberikan hidrokortison 100 mg atau deksametason 5-10 mg secara iv atau im sbg tambahan, yg berefek permisif thd adrenalin.

PENISILIN … REAKSI TOKSIK DAN IRITASI LOKAL. Penisilin umumnya tidak toksik. Banyak di antara reaksi yg digolongkan sbg efek toksik terjadi berdasarkan sifat iritatif penisilin dlm kadar tinggi. Batas dosis tertinggi penisilin yg dpt diberikan secara aman belum dpt dipastikan. Sejml orang pernah diberi penisilin G iv sebanyak 40-80 juta unit sehari selama 4 minggu tanpa memperlihatkn efek samping. Metisilin dianggap derivat penisilin yang paling sering menimbulkan efek samping nefritis interstitium, namun efek samping ini jarang terjadi. Pada biopsi tampak adanya infiltrat mononukleus dg eosinofilia dan kerusakan tubuli. Selain itu di dlm interstitium terdpt imunoglobulin G (IgG). Ampisilin dpt menyebabkan ruam kulit yg tdk berdasarkan reaksi alergi, berupa delayed-erythema. Efek toksik penisilin thd susunan saraf menimbulkan gejala epilepsi grand mal, dan ini dpt ditimbulkan dg pemberian penisilin iv dosis besar sekali.

PENISILIN … PENGGUNAAN KLINIK INFEKSI KOKUS GRAM-POSITIF INFEKSI PNEUMOKOKUS. Penisilin G masih efektif thd semua jenis infeksi pneumokokus Pneumonia. Meningitis. INFEKSI STREPTOKOKUS. Infeksi streptokokus yg sering terjadi disebabkan oleh Str. pyogenes grup A (streptokokus p-hemolitik), streptokokus (x-hemolitik dan streptokokus nonhemolitik. Faringitis dan skarlatina. Demam reumatik. Otitis media akut dan mastoiditis Endokarditis.

PENISILIN … INFEKSI STAFILOKOKUS. Pd wkt penisilin G mulai digunakan, hasil terapi thd stafilokokus sangat memuaskan. Setelah itu kegagalan terapi terus meningkat karena meningkatnya jml turunan stafilokokus penghasil penisilinase. Populasi stafilokokus yg resisten thd penisilin G kini telah melampaui 90%. Karena itu infeksi stafilokokus seyogyanya diobati dg penisilin isoksazolil, misalnya kloksasilin, dikloksasilin, dll. INFEKSI KOKUS GRAM NEGATIF INFEKSI MENINGOKOKUS. Penisilin G merupakan obat terpilih, karena sangat efektif thd meningitis, meningokoksemia, artritis supuratif dan endokarditis akut oleh meningokokus.

PENISILIN … INFEKSI GONOKOKUS. Karena meningkatnya resistensi, penisilin G tdk lagi dianggap obat terpilih untuk gonore kecuali bila diketahui dg pasti bhw gonokokus yg dijumpai di daerah geografis tertentu masih sensitif thd obat tsb. Bila gonokokus masih sensitif dpt diberikan amoksisilin 3 g atau ampisilin 3,5 g + probenesid per oral. Obat yang terpilih sekarang untuk uretritis gonore tanpa komplikasi ialah seftriakson 250 mg im atau salah satu fluorokuinolon yg diberikan per oral. Gonore. Pasien gonore yg diobati dg penisilin, setelah sembuh perlu dipertimbangkan utk mendptkan pemeriksaan serologik thd sifilis yg kalau perlu diulangi setiap bulan sampai 4 kali; hal ini terutama diperlukan bila ampisilin digunakan dalam pengobatan. Infeksi ekstragenital. Infeksi gonokokus di ekstragenital pd umumnya memerlukn terapi yg lbh intensif dp infeksi genital

PENISILIN … SIFILIS Penisilin G merupakan obat yg sangat efektif, aman dan murah utk sifilis. Cara penggunaannya sangat sederhana, penyembuhan mudah dan cepat. Utk mengendalikan penyakit sifilis, khususnya dg penisilin G, terdpt beberapa regimen terapi. Tindakan profilaksis setelah kontak dg penderita sifilis sama dg tindakan thd gonore akut; yaitu dg pemberian penisilin G prokain 2,4 juta unit. Penisilin G benzatin juga efektif. Sifilis primer, sekunder, laten (asimtomatik), atau tersier, diobati dg penisilin G prokain 2,4 juta unit im dan 1 g probenesid per oral tiap hari selama 10 hari atau penisilin G benzatin 2,4 juta unit im dosis tunggal. Respons masing-masing jenis sifilis thd penisilin G tdk sama. Tindak lanjut thd perkembangan penyakit perlu dilakukan selama maupun setelah pengobatan dg pemeriksaan serologik darah.

PENISILIN … INFEKSI BATANG GRAM POSITIF DIFTERIA. Antitoksin sangat diperlukan untuk mengurangi insidens komplikasi dan mempercepat penyembuhan penyakit. Penisilin G digunakan hanya untuk mengatasi status pembawa basil akut maupun kronik. Bagi mereka yg alergi thd penisilin dpt diberikan eritromisin. KLOSTRIDIA. ANTRAKS. LISTERIA. ERISIPELOID.

PENISILIN … INFEKSI BATANG GRAM NEGATIF SALMONELLA DAN SHIGELLA. Pada gastroenteritis yg tdk berat oleh basil yg sensitif thd ampisilin. Utk penyakit yg lebih berat (bakteremia, demam enterik oleh Salmonella) diperlukan terapi parenteral. Walaupun ampisilin efektif thd Salmonella, kloramfenikol tetap merupakan obat pilihan utama thd demam tifoid dan paratifoid, sebab selain kloramfenikol lbh unggul, ampisilin perlu dicadangkan sbg alternatifnya yg efektif. Para pembawa kuman yg sudah berlangsung selama 1 th atau lbh, akan pulih kembali dg memuaskan dg terapi ampisilin 75-100 mg/kg BB sehari selama 1-3 bulan. Dlm hal ini hasil terapi tergantung ada tidaknya infeksi kandung empedu. Adanya kelainan pada kandung empedu memerlukan pertimbangan pengangkatan kandung empedu tsb. Utk tindakan pembedahan diperlukan pemberian ampisilin sebelum, selama dan sesudah pembedahan.

PENISILIN … PENGGUNAAN PROFILAKSIS Profilaksis yang bermanfaat dg penisilin ialah thd: infeksi Str. pyogenes group A, kambuhnya demam reumatik. Profilaksis diberikan selama 5 th sehabis suatu episode demam reumatik; atau selama masa remaja bila demam rematik terjadi pada anak. Tujuan profilaksis ialah mencegah kerusakan lbh berat pd jantung akibat terulangnya penyakit; pada gonore dan sifilis, profilaksis dengan penisilin cukup efektif. Untuk sifills, tindakan profilaksis perlu diikuti dengan pemeriksaan serologik berulang: pembedahan pd pasien dg kelainan katup jantung, misal pencabutan gigi, sering menimbulkan komplikasi endokarditis bakterial subakut, sbg akibat bakteremia selintas (transient) oleh tindakan operatif tsb.

PENISILIN … Pedoman umum dlm memilih jenis penisilin a.l. adalah sbb: Utk mikroba yg sensitif thd penisilin, khususnya yg gram positif, penisilin G memiliki potensi terbaik. Indikasi penisilin V dan fenetisilin pd umumnya sama dg penisilin G, hanya pemberiannya per oral; Ampisilin dan senyawa kongeneriknya (ester ampisilin, amoksisilin), umumnya digunakan utk infeksi E. coli dan Pr. mirabilis. Thd kuman gram positif bukan penghasil penisilinase, golongan obat ini kurang efektif dp penisilin G. Karbenisilin dan penisilin antipseudomonas lainnya umumnya hanya digunakan untuk infeksi Ps. aeruginosa dan proteus indol positif; Penisilin tahan asam umumnya efektif bila diberikan oral; Penisilin yg tahan terhadap penisilinase (penisilin isoksazolil, metisilin, natsilin) sebaiknya hanya digunakan untuk infeksi oteh stafilokokus penghasil penisilinase;

PENISILIN … 5) Sifat farmakokinetik perlu diperhatikan untuk dapat mengendalikan kadar masing-masing penisilin dalam darah sehingga efektivitasnya terjamin. Untuk menjelaskan hal itu dapat dikemukakan contoh-contoh berikut. Penisilin G yang larut dalam air (kristal Na-penisilin G) bila diberikan im, akan cepat menghasilkan kadar obat yang lebih tinggi dalam darah dibanding sediaan penisilin repositor (penisilin G benzatin, penisilin G prokain). Kadar ampisilin dalam CSS penderita meningitis H. influenzae turun cukup besar setelah hari ketiga pengobatan karena penurunan permeabilitas meningen akibat perbaikan yang diperoleh dengan pengobatan.

. SEFALOSPORIN

SEFALOSPORIN KIMIA DAN KLASIFIKASI Sefalosporin dan penisilin: gol antibiotika betalaktam. Sefalosporin berasal dari fungus Cephalosporium acremonium, dihasilkan tiga macam antibiotik, yaitu sefalosporin P, N dan C. Inti dasar sefalosporin C ialah asam 7-aminosefalosporanat (7-ACA : 7-aminocephalosporanic acid) yg merpkan kompleks cincin dihidrotiazin dan cincin betalaktam. Sefalosporin C resisten thd penisilinase, tetapi dirusak oleh sefalosporinase. Hidrolisis asam sefalosporin C menghasilkan 7-ACA, kmd dikembangkan menjd berbagai antibiotik sefalosporin. Modifikasi R1 pd posisi 7 cincin betalaktam berhubungan dg aktivitas antimikrobanya substitusi R2 pd posisi 3 cincin dihidrotiazin mempengaruhi metabolisme dan farmakokinetiknya. Struktur Sefamisin mirip dg sefalosporin, dg gugus metoksi pada 7 cincin betalaktam.

Tabel STRUKTUR KIMIA BERBAGAI SEFALOSPORIN

SEFALOSPORIN … Sefalosporin dibagi menjadi 3 generasi berdasarkan aktivitas antimikrobanya yang secara tidak langsung juga sesuai dengan urutan masa pembuatannya. Dewasa ini sefalosporin yang lazim digunakan dalam pengobatan, telah mencapai generasi ketiga. Sekarang sediaan sefalosporin yang terdapat di Indonesia ialah sefalotin, sefazolin, sefradin, sefaleksin, sefotiam, sefmetazol, sefoperazon, sefuroksim, sefotaksim, sefadroksil, sefsulodin, seftriakson. dll.

SEFALOSPORIN … AKTIVITAS ANTIMIKROBA Mekanisme kerja sefalosporin: menghambat sintesis dinding sel mikroba. Yg dihambat ialah reaksi transpep-tidase tahap ketiga dlm rangkaian reaksi pembtkan dinding sel, aktif thd kuman gram-pos dan gram- neg. SEFALOSPORIN GENERASI PERTAMA In vitro, sefalosporin generasi pertama terutama aktif thd kuman gram-positif. Keunggulannya dari penisilin ialah aktivitasnya thd bakteri penghasil penisilinase. Efektif thd sebagian besar S. aureus dan Streptococcus SEFALOSPORIN GENERASI KEDUA Kurang aktif thd bakteri gram-positif dibandingkan dg generasi pertama, tetapi lebih aktif thd kuman gram-neg: misal H. influenzae, Pr. mirabilis, E. coli dan Klebsiella. SEFALOSPORIN GENERASI KETIGA Umumnya kurang aktif dibandingkan generasi pertama thd kokus gram-positif, jauh lbh aktif thd Enterobacteriaceae, termasuk strain penghasil penisilinase.

SEFALOSPORIN … SIFAT UMUM FARMAKOKINETIK Dr sifat farmakokinetiknya, dibedakan dlm 2 gol: Sefaleksin, sefradin, sefaklor dan sefadroksil yang dapat diberikan per oral karena diabsorpsi melalui saluran cerna. Sefalosporin lainnya hanya dpt diberikan parenteral. Sefalotin dan sefapirin umumnya diberikan secara iv karena menyebabkan iritasi lokal dan nyeri pada pemberian im. Yg lain secara im atau iv. Kebanyakan sefalosporin diekskresi dlm btk utuh melalui ginjal, dg proses sekresi tubuli, kecuali sefoperazon yg sebagian besar diekskresi melalui empedu. Probenesid mengurangi ekskresi sefalosporin, kecuali moksalaktam dan beberapa lainnya. Sefalotin, sefapirin dan sefotaksim mengalami deasetilasi; metabolit yang aktivitas antimikrobanya lebih rendah juga diekskresi melalui ginjal.

BEBERAPA DATA FARMAKOKINETIK SEFALOSPORIN

SEFALOSPORIN … EFEK SAMPING Reaksi mendadak yaitu anafilaksis dengan spasme bronkus dan urtikaria dapat terjadi. Reaksi silang umumnya terjadi pada penderita dengan alergi penisilin berat, sedangkan pada alergi penisilin ringan atau sedang kemungkinannya kecil. Sefalosporin merupakan zat yang nefrotoksik, meskipun jauh kurang toksik dibandingkan dengan aminoglikosida dan polimiksin. Kombinasi sefalosporin dengan gentamisin atau tobramisin mempermudah terjadinya nefrotoksisitas. Diare dapat timbul terutama pada pemberian sefoperazon, mungkin karena ekskresinya terutama melalui empedu, sehingga mengganggu flora normal usus.

ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA Dewasa ini telah djkembangkan antibiotika betalaktam lain yang tidak tergolong penisilin maupun sefalosporin. MONOBAKTAM Monobaktam merupakan suatu senyawa betalaktam monosiklik, dg inti dasar berupa cincin tunggal, asam-3 aminobaktamat. Struktur ini berbeda dg struktur kimia golongan antibiotika betalaktam terdahulu misalnya penisilin, sefalosporin, karbapenem, berinti dasar cincin ganda.

ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA … AZTREONAM Aztreonam merupakan derivat monobaktam pertama yang terbukti bermanfaat secara klinis. Monobaktam pd awalnya diisolasi dr kuman Gluconocabacter, Acetobacter, Chromobacterium, tetapi aktivitas antibakterinya sangat lemah. Kmd dikembangkan monobaktam sintetik, yaitu aztreonam, dg menambahkan suatu oksim-aminotiazol sbg rantai samping ditambah gugus karboksil pd posisi 3 dan satu gugus alfa-metil pd posisi 4. Perubahan struktur tsb sangat meningkatkan stabilitas aztreonam thd berbagai betalaktamase dan aktivitas antibakterinya thd kuman gram-negatif aerobik, termasuk Pseudomonas aeruginosa.

ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA … MEKANISME KERJA. Aztreonam bekerja dg menghambat sintesis dinding sel kuman, seperti antibiotika betalaktam lain. Antibiotik ini dg mdh menembus dinding dan membran sel kuman gram-neg aerobik, kmd mengikat penicillin-binding-protein 3 (-PBP 3). Pengaruh interaksi tsb pd kuman ialah terjadi perubahan btk filamen, pembelahan sel terhambat dan mati. KBM aztreonam thd kuman yg peka tdk banyak berbeda dg KHM-nya. Aztreonam tdk terikat pd PBP esensial kuman gram-positif dan kuman anaerob. Aztreonam hanya aktif terhadap kuman gram-negatif aerobik termasuk Haemophilus influenzas dan meningokok serta gonokok yang menghasilkan betalaktamase.

ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA … FARMAKOKINETIK. Aztreonam harus diberikan secara im atau iv, karena tidak diabsorpsi melalui saluran cerna. Sekitar 56% aztreonam dlm darah terikat pd protein plasma. Obat ini didistribusi luas ke dalam berbagai jaringan dan cairan tubuh. Kadar dalam urin tinggi. Ekskresi terutama melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus ginjal dalam bentuk utuh, yaitu sekitar 70% dosis yang diberikan. Probenesid memperlambat ekskresinya.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DENGAN KOMBINASINYA

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA Penghambat betalaktamase yg telah digunakan dlm pengobatan ialah asam klavulanat dan sulbaktam. Penghambat tsb tdk memperlihatkan aktivitas antibakteri, shg tdk dpt digunakan sbg obat tunggal utk menanggulangi penyakit infeksi. Bila dikombinasi dg antibiotika betalaktam, penghambat ini akan mengikat enzim betalaktamase, shg antibiotika pasangannya bebas dr pengrusakan oleh enzim tsb dan dpt menghambat sintesis dinding sel bakteri yg dituju. Sifat ikatan betalaktamase dg penghambatnya ini umumnya menetap, penghambatnya seringkali bekerja sbg suatu suicide inhibitor, karena ikut hancur di dlm betalaktamase yg diikatnya.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … ASAM KLAVULANAT. Obat ini diisolasi dari jamur Strep. clavuligerus. Sulbaktam, suatu sulfon asam penisilinat, merupakan derivat sintetis 6-aminopenisilinat. Kedua inhibitor ini mengham-bat eksoenzim stafilokok Contoh sediaan kombinasi tetap yang tersedia untuk pengobatan ialah a.l. Amoksisilin/klavulanat potasium, ampisilin/sulbaktam dan tikarsilin/klavunamat potasium.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … KOMBINASI AMOKSISILIN/KALIUM KLAVULANAT Amoksisilin tunggal in vitro aktif terhadap berbagai kuman aerobik dan anaerobik gram-positif dan gram-negatif bukan penghasil betalaktamase. Kombinasi amoksisilin/kalium klavulanat tdk meningkatkan aktivitas in vitro terhadap kuman yang sensitif tersebut, tetapi memperluas spektrum aktivitasnya terhadap kuman penghasil betalaktamase yang intrinsik termasuk strain yang sensitif. Kombinasi ini tidak aktif terhadap S. aureus yang resisten terhadap metisilin.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … FARMAKOKINETIK. Kedua komponen obat kombinasi ini profil farmakokinetik-nya mirip dan tdk saling menghambat. Absorpsi kalium klavulanat tdk dipengaruhi oleh makanan, susu atau antasid, tahan thd suasana asam. Sekitar 30% Kalium Klavulanat (KV) terikat pd protein plasma, sisanya didistribusi ke dlm cairan ekstra sel. Ekskresi KV terutama melalui ginjal, tetapi probenesid tdk mempengaruhi bersihan ginjal obt tsb. Setelah 6 jam pemberian, sekitar 25% sampai 40% obat ini tdp di dlm urin dlm btk asal. Wkt paruh eliminasinya sekitar 1 jam. Wkt paruh ini memanjang bila ada gangguan fungsi ginjal. Penyesuaian dosis KV dibuat bersama dg penyesuaian dosis amoksisilin.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … DINATRIUM TIKARSIUN/KALIUM KLAVULANAT Tikarsilin ialah suatu karboksipenisilin, berspektrum antibakteri lebih luas dr ampisilin, termasuk Ps. aeruginosa dan kokus gram-negatif. Aktif thd bakteria gram- positif kecuali enterokok dan stafilikok penghasil betalaktamase atau resisten terhadap metisilin. Tambahan as. klavulanat tdk meningkatkan aktivitas tikarsilin thd Ps. aeruginosa, A. calcoacetieus, S. marcescens dan Enterobacter. Seperti kombinasi amoksisilin/klavulanat, kombinasi tikarsilin/kalium klavulanat memperluas spektrum tikarsilin. Kombinasi ini kurang efektif thd stafilikok yg resisten metisilin Efek samping kombinasi sama dengan tikarsilin dan amoksisilin/kalium klavulanat.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … FARMAKOKINETIK. Setelah pemberian infus (30 menit) 3 g tikarsilin/100 g kalium klavulanat, segera dicapai kadar puncak rata-rata dalam darah tikarsilin 330 mg/ml dan asam klavulanat 8 mg/ml. Kadar yang sama akan dicapai bila kedua obat tersebut diberikan masing-masing dalam bentuk tunggal. PENGGUNAAN. Tikarsilin/klavulanat diindikasikan untuk infeksi berat saturan napas bawah, saluran kemih, tulang dan sendi, kulit dan jaringan lunak dan septisemia oleh bakteria gram-negatif, S. aureus penghasil betalaktamase, dan kuman yang peka terhadap tikarsilin. Selain itu digunakan juga untuk pengobatan infeksi campur intra-abdominal dan ginekologik.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … KOMBINASI KARBAPENEM IMIPENEM/NATRIUM SILASTATIN Imipenem, suatu turunan tienamisin, merpkan karbapenem pertama yg digunakan dlm pengobatan. Tienamisin diproduksi oleh St. cattleya. Imipenem mengandung cincin betalaktam dan cincin segi lima tanpa atom sulfur. Oleh enzim dehidropepti-dase yg terdpt pd brush border tubuli ginjal, obat ini dimetabolisme menjadi metabolit yg nefrotoksik. Silastatin, penghambat dehidropeptida-se-1, tdk beraktivitas antibakteri. Bila diberikn bersama imipenem dg perban-dingan sama, silastatin akan mening-katkan kdr imipenem aktif di dlm urin dan mencegah efek toksiknya thd ginjal.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … Mekanisme kerja dan spektrum antibakteri. Imipenem mengikat PBP2 dan menghambat sintesis dinding sel kuman. In vitro obat ini berspektrum sangat luas, termasuk kuman gram-positif dan gram-negatif, baik yg aerobik maupun anaerobik; imipenem beraktivitas bakterisid. Obat ini resisten thd berbagai jenis betalaktamase baik yg diperantarai plasmid maupun kromosom. Imipenem in vitro sangat aktif thd kokus gram-positif, termasuk stafilokok, streptokok, pneumokok dan E. faecalis serta kuman penghasil betataktamase umumnya. Obat ini tdk aktif thd stafilokok resisten metisilin atau galur yg uji koagulasinya negatif.

PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG KOMBINASINYA … FARMAKOKINETIK. Imipenem maupun silastatin tdk diabsorpsi melalui saluran cerna, shg hrs diberikan secara suntikan. Kira-kira 20% imipenem dan 40% silastatin terikat protein plasma. Distribusi merata ke berbagai jaringan dan cairan tubuh. Obat ini diekskresi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubuli ginjal. Bila diberikan bersama silastatin, ± 70% dari dosis imipenem diekskresi di urin dalam bentuk asal 10 jam sesudah pemberian, sisanya dimetabolisme. Silastatin diekskresi dalam urin sekitar 75% dalam bentuk asal, sisanya dimetabolisme. Metabolit utama sebanyak ± 12% dari dosis terdapat di urin sebagai N-asetil silastatin. Ekskresi imipenem maupun silastatin melalui tinja hanya sekitar 1 %. Waktu paruh imipenem dan silastatin ± 1 jam pada orang dewasa.

pada kuliah berikutnya WASSALAMU ALAIKUM W.W. Sampai jumpa pada kuliah berikutnya Teluk Bayur-Padang