INFLUENZA VIRUS AND ITS VACCINE Ratna Nindyarani Fida Farhana Andriani Oktadianti Desy Suryani Arkasha Waode Nurzara Siti Amalia

JELASKAN PENDEKATAN YANG DAPAT DILAKUKAN UNTUK MENGEMBANGKAN VAKSIN TERHADAP INFLUENZA VIRUS

Informasi umum virus influeza Epidemiologi Pendekatan pembuatan vaksin Inactivated virus LAIV

Klasifikasi Virus influenza  virus RNA Orthomyxoviridae: – Influenzavirus A Dibagi menjadi beberapa serotipe berdasarkan respon antibodi terhadap virus (HxNy) Burung perairan liar sebagai inang alami  dapat ditransmisikan ke organisme lain, ex. Manusia. – Influenzavirus B Menyerang manusia Jarang ditemukan – Influenzavirus C Menginfeksi manusia, anjing, dan babi Sangat jarang ditemukan  hanya menyebabkan penyakit ringan pada anak-anak

Struktur dan Morfologi Influenzavirus A, B dan C memiliki struktur dan komposisi partikel yang mirip. Diameter nm Amplop virus  2 tipe glikoprotein (hemaglutinin & neuraminidase) Inti mengandung genom RNA & protein

Hemaglutinin(HA) – lektin yang memediasi ikatan virus-sel target – membantu genom viral masuk ke sel target Neuraminidase (NA) – membantu pelepasan progeni virus dari sel terinfeksi  memecah gula yang berikatan dengan partikel viral HA dan NA  antigen untuk meningkatkan antibodi

Patogenesis Virus influenza  infeksi sel epitel pada saluran pernafasan Sel mati: – Efek langsung virus – Efek interferon – Aksi cytotoxic T-cells

Epidemiologi HA (hemagglutinin) protein – Protein HA berperan dalam penempelan dan fusi membran di endosom sel terinfeksi. – Receptor binding site virus  tidak terekspos oleh sistem imun. – Domain antigen terdapat di permukaan  dapat menghindari respon humoral tanpa mengganggu kemampuannya berikatan dengan reseptor NA (neuraminidase) protein – Mencerna asam sialat  dimiliki hampir semua sel. – Asam sialat merupakan bagian reseptor virus  virus berikatan dengan sel  endositosis – Setelah terjadi infeksi, asam sialat dihilangkan dari permukaan sel terinfeksi oleh neuraminidase  progeni virion mudah untuk difusi setelah keluar sel. Antigenic drift – Mutasi – Antibodi untuk protein HA  proteksi paling penting – HA dan NA mengalami antigenic drift (i.e. akumulasi mutasi)  outbreak sporadis dan epidemik terbatas. Antigenic shift – HA dan/atau NA baru ditemukan pada sirkulasi strain viral. – Sedikit imunitas  terlebih bila kedua protein berubah.

Pendekatan Pembuatan Vaksin Penelitian difokuskan pada penghasilan antibodi terhadap HA  cenderung mengalami perubahan antigen Target  HA Imunitas yang dihasilkan tidak mencakup luas Efektifitas  bergantung pada kecocokan antara vaksin dan strain yang menginfeksi produk pertama  virion, tahun1940s. produk kedua  split virion  merusak virus menggunakan detergent protein subunit Keduanya terbukti aman Imunogenisitas yang rendah split vaccines  butuh dalam jumlah banyak 1.Vaksin Virus yang Diinaktivasi

Kekurangan dari Vaksin Unfortunately the relatively poor immunogenicity of split vaccines means that at least two doses of vaccine must be provided to generate protective  in naïve individuals. In the event of a release of a novel and virulent strain of influenza, a two dose schedule for vaccination poses logistical and temporal issues. the reliance of the production system on embryonated chickens eggs and the length of time between selection of vaccine strains and the availability of the first doses of formulated vaccines the immunity generated is not particularly broad and their efficacy is largely dependent on the degree of matching between vaccine and circulating strain matching vaccines can only be produced after an outbreak has started it is based on inactivation of live viruses that must be grown in bulk  Generation of bulk volumes of a novel virus, even reassortants with attenuating gene segments which are typically used, carries with it some safety concerns

2. Live Attenuated Virus Vaccines (LAIVs), replikasi virus kompeten  intranasal HA dan NA strain target  dimasukkan pada backbone, Virus memiliki fenotip dari antigen yang dirubah kecuali antigen yang diatenuasi. Tujuan: netralisasi antibodi dan cell-mediated response Mediated immunity  goal for influenza vaccines  imunitas menargetkan protein virus yang conserved

Advantage LAIV Advantages of the LAIV approach is that both a local immune neutralizing antibody and a cell mediated response can theoretically be generated. Mediated immunity  goal for influenza vaccines  imunitas menargetkan protein virus yang conserved

Kekurangan dari LAIV LAIV do suffer from some of the same issues as do their inactivated counterparts. LAIV will also likely require two doses to elicit optimal immune responses and their Generation time is not substantially different from inactivated vaccines. LAIV also have some unique drawbacks in that it is possible not all HA and NA combinations will form viable viruses on the attenuated backbone,

Novel Approaches to Influenza Vaccination Due to the enormous antigenic diversity possible within influenza viruses Several barriers need to be overcome for broader use of the live attenuated vaccine in a future pandemic, including: its approval for use in age groups  <2- 49 tahun The development of formulations that can be administered without a special nasal-spray device (i.e., nose drops). For both inactivated and live attenuated vaccines, the approval of preservative-free multidose vials could further accelerate their availability and use

DIBANDINGKAN DENGAN TOXOID TETANUS YANG DIBERIKAN SETIAP 10 TAHUN, MENGAPA VAKSIN INFLUENZA PERLU DIBERIKAN SETIAP TAHUN?

Vaksin Toxoid tetanus Toksik yang terinaktivasi Induksi humoral immunity Antibodi Bukan vaksin hidup Imunitas tubuh menurun perlu booster Meningkatkan imunitas Virus Influenza Virus RNA Rentan mutasi genom Tidak ada proof reading oleh RNA Polymerase antigenic shift & antigenic drift.

Orthomyxovirus Terdiri atas 3 tipe: Tipe A  sangat berpengaruh terhadap manusia; menyebabkan pandemi Tipe B  menyebabkan local outbreaks ; umumnya menyerang remaja Tipe C  umumnya hanya menyerang bayi & balita Glycoprotein pada envelope virus influenza: a.Hemagglutinin (HA)  receptor binding protein; membantu virion masuk ke dalam sel inang b.Neuraminidase (NA)  enzim untuk menghancurkan molekul pada sel inang: asam neuraminic (sialic); membantu virion baru ke luar dari sel inang$ Influenza Virus

Berpengaruh pada HA & NA  terjadi mutasi pada genom virus Berkaitan dengan epidemi musiman Proses yang kontinu  menghasilkan varian strain baru Terjadi pada virus Influenza yang keberadaannya sudah meluas di dunia Menyebabkan perubahan pada virus influenza Menyebabkan re-infeksi pada individu setiap tahunnya  alasan utama mengapa vaksin influenza perlu di update setiap tahunnya Antigenic Drift

Berkaitan dengan pandemi Memungkinkan strain flu berpindah dari spesies hewan satu ke yang lain (termasuk manusia). Protein H dan N pada permukaan virus tidak termodifikasi, tetapi diganti dengan H dan N yang berbeda. Dapat terjadi melalui 3 cara yaitu: -Perubahan genetik dan melalui intermediet -Tanpa perubahan genetik dan tanpa melalui intermediet -Tanpa perubahan genetik, melalui intermediet Antigenic Shift

DIBANDINGKAN DENGAN TOXOID TETANUS YANG MEMILIKI EFEKTIFITAS 100%, VAKSIN INFLUENZA EFEKTIFITASNYA BERVARIASI ANTARA 0-90%. BAGAIMANA HAL INI DAPAT DIJELASKAN?

Vaccine Effectiveness Recipient’s Age Recipient’s Immunocompetence Degree of Similarity with Circulating Pathogen

Annual Reformulation Most likely strains of the virus to attack the next year Chosen by the WHO Global Influenza Surveillance Network High mutation rate → effective for at most about a year 3 Strain Type A H1N1 Type A H3N2 Type B

Influenza Virus Mutation Rate Influenza Virus mutation rate: 1.5 x (Parvin et al., 1986) RNA-dependent RNA Polymerase → proofreading activity not yet proven (Steinhauer et al., 1992) Influenza A Virus genome → 13,5 kbp DNA Polymerase III → error rate less than Clostridium tetani genome → ± 3 Mbp No survival pressure C. tetani Mutation Rate >>