Acetyl Coenzyme A Carboxylase: Enzim Metabolisme yang Penting dan Target yang Menarik untuk Penemuan Obat Baru Muhtar Kosim 20506009 Program Studi Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Bandung 2007

LIPID

LIPID DIABETES TIPE 2 Kelainan Fungsi Jantung Aterosklerosis

LIPID

LIPID Tikus –ACC2

TARGET OBAT

Acetyl-coenzyme A carboxylase ACC mengkatalisis reaksi pembentukan Malonyl-CoA dari Acetyl-CoA. Bergantung pada keberadaan biotin (vit. H). Reaksi 2 tahap.

Acetyl-coenzyme A carboxylase ACC mengkatalisis reaksi pembentukan Malonyl-CoA dari Acetyl-CoA. Bergantung pada keberadaan biotin (vit. H). Reaksi 2 tahap.

Acetyl-coenzyme A carboxylase

Acetyl-coenzyme A carboxylase Tikus percobaan (ACC-/-) menunjukkan penurunan berat badan dan gejala hyperphagia. ACC diperlukan untuk biosintesis asam lemak rantai panjang (penentu laju reaksi). Pada ragi, delesi gen ACC berakibat lethal. Eukariot bisa dipelajari untuk mempelajari manusia

Regulasi Gen ACC Pada Manusia, ACC1 terdapat di 17q12 dan ACC2 di kromosom 12q23. Gen ini diregulasi oleh multi promtor, sehingga memungkinkan terjadinya alternative splicing. Contoh isozim yang terjadi adalah ACC1 yang N-terminalnya lebih pendek sehingga isozim ini aktif secara konstitutif (walaupun tanpa adanya AMPK). Regulasi ekspresi gen ini dikontrol oleh beberapa transcriptional factor, SREBP1a, SREBP1c (sterol regulatory element binding protein) dan ChREBP (carbohydrate response element binding protein).

Regulasi Aktivitas ACC ACC aktif berupa kompleks protein dengan ukuran 80 MDa, terdiri dari 10-20 protomer. Protomer-preotomer tersebut berupa dimer ACC. Positive regulator : sitrat, malonat, sulfat, posfat. Negative regulator : Asil CoA rantai panjang, AMPK.

Inhibitor ACC

Struktur ACC (biotin carboxylase) A. Kompleks domain BC (ragi) dengan soraphen A. B. Bentuk terbuka BC (E. coli), enzim bebas. C. Dimer BC (E. coli).

Struktur ACC (biotin carboxylase ragi, soraphen binding site)

Struktur ACC (biotin carboxylase, soraphen binding site)

Struktur ACC (biotin carboxylase, soraphen binding site)

Struktur ACC (dimer biotin carboxylase ragi, soraphen)

Struktur ACC (native page biotin carboxylase dan mutan K73R)

Struktur ACC (carboxyl transferase ragi) CoA haloxyfop CP-640186

Struktur ACC (carboxyl transferase ragi, sisi aktif)

Struktur ACC (carboxyl transferase, inhibitor, haloxyfop)

Struktur ACC (carboxyl transferase, inhibitor, CP-640186)

Struktur ACC (CoA dan inhibitor carboxyl transferase)

Struktur ACC (struktur primer)

Struktur ACC (BCCP, Biotin Carboxyl Carrier Protein) 30 residu pertama pada N-terminal memediasi interaksi antara BCCP dan BC, membentuk kompleks (BC)2(BCCP)4.

KESIMPULAN ACC memegang peranan yang sangat penting dalam berbagai organisme. Aktivitas ACC diregulasi pada level transkripsi dan level protein. Informasi struktur ACC memberikan peluang yang besar untuk mencari inhibitor ACC pada level yang tepat untuk menghilangkan efek negatif obesitas.

TERIMA KASIH Terima Kasih