MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC) Dr. HARIS BUDI WIDODO

Imunogenetika adalah suatu konsep pendekatan genetik yang mengendalikan perbedaan reaktivitas/respon imun dan kerentanan (susceptibility) tubuh terhadap suatu kejadian sakit.

Konsep ilmu tersebut berkembang sangat cepat pada abad ke 20, diawali dengan ditemukannya sistem ABO pada penggolongan darah pada tahun 1900 oleh Landsteiner, dkk berdasarkan adanya antigen pada permukaan sel darah merah serta antibodi pada serumnya, yang menggunakan metode imunologik untuk membedakan pewarisan genetik antar individu.

Konsep imunogenetika yang merupakan perpaduan antara ilmu genetik dan imunologi menghasilkan penemuan konsep golongan darah selain sistem ABO, misalnya golongan darah sistem Rhesus, sistem MN dsb, ternyata memberikan manfaat klinis terutama untuk mendapatkan kompatibilitas/kesesuaian golongan darah khususnya menghindari reaksi penolakan pada transfusi darah atau transfusi komponen darah.

Tahap selanjutnya, transplantasi organ/jaringan memerlukan suatu konsep pendekatan yang dapat menjelaskan kontrol genetik terhadap perbedaan antigenik/ yang ekspresinya tidak pada membran sel darah merah (erythrocyte membrane) namun pada sel yang mempunyai kompetensi imunologik.

Konsep tersebut berdasar pada kesesuaian (compatibility) jaringan antara donor dan resipien pada proses transplantasi, oleh karena itu fenomena tersebut diatas dinamai histocompatibility.

Konsep histocompatibility tersebut lazim dikenal sebagai major histocompatibility complex (MHC) yang merupakan istilah umum (general concepts). MHC pada tikus (mice) disebut sebagai sistem H2; pada manusia yang ditemukan oleh Jean D'ausset pada tahun 1958, disebut HLA (Human Leukocyte Antigen); pada anjing disebut DLA dan pada rhesus disebut RhLA.

Peta skematik lokus MHC pada manusia, mencit, kera dan anjing

Struktur Dasar sistem MHC Gen MHC adalah kompleks gen pada suatu regio dari kromosom tertentu yang diukur dengan meiotic analysis pada panjang 2 sampai 3 centimorgans (cM) dan terdiri dari 2- 3 juta pasangan nukleotida. Panjangnya bervariasi dari satu spesies ke spesies lainnya dan mempunyai variasi di dalam satu spesies antara satu individu dengan individu lainnya.

Pada umumnya jumlah gen (lokus) MHC pada mamalia terdiri dari 2 kelas yaitu Class I MHC gene dan Class II MHC gene sehingga ekpresinya disebut sebagai Class I MHC molecules dan Class II MHC molecules. Perkembangan pada dekade terakhir ini telah dilakukan suatu penelitian tentang peran biologik gen yang mengendalikan Class III MHC molecules, namun sampai saat ini kesimpulan yang didapat masih mengundang kontroversi.

Ekspresi gen MHC umumnya terdapat pada hampir semua sel somatik namun ekspresinya bervariasi pada berbagai jaringan dan tipe sel, terutama pada organ tertentu. Pada semua spesies ekspresi MHC tertinggi terdapat pada sel limfoid, dan ekspresi yang lebih rendah terdapat pada jaringan liver, paru dan jantung.

Molekul MHC adalah molekul peptida yang terdapat pada permukaan sel dan dikendalikan oleh gen MHC yang mempunyai sifat polimorfik, serta mempunyai fungsi utama memproses dan mempresentasikan antigen kepada sel imunokompeten yaitu sel limposit T helper.

Ekspresi gen MHC kelas I dan kelas II, berupa molekul peptida pada permukaan sel mempunyai kemiripan dalam struktur namun berbeda dalam ikatan antar domain dan berbeda pula dalam fungsi/manfaat biologiknya

Komposisi fungsi molekul MHC kelas I terdiri 4 bagian: Peptide/antigen binding region Immunoglobulin like region Transmembran region Cytoplasmic region

Bagian pertama dari molekul MHC yang disebut peptida/antigen binding region mempunyai fungsi biologik melakukan pengikatan dengan molekul antigen asing. Bagian ini mempunyai susunan 180 asam amino yang terbagi pada rantai a1 dan rantai a2. Bagian kedua terdiri dari rantai a3 dan rantai b2 mikroglobulin. Rantai a3 terdiri dari 90 asam amino dan homolog dengan domain constan dari imunoglobulin. Fungsi biologik rantai a3 adalah tempat ikatan dengan molekul CD8. Bagian ke-3 adalah polipeptida yang tersusun dari 25 asam amino dan merupakan perpanjangan dari rantai a3. Fungsi biologik bagian ini adalah jalur menuju sitoplasma dan merupakan tempat tertanamnya molekul MHC.

MHC Kelas II Komposisi, fungsi struktur MHC kelas II mirip dengan molekul MHC kelas I, juga terdiri dari 4 bagian. Pada bagian peptida binding region terdapat rantai a1 dan b1 yang masing-masing tersusun dari 90 asam amino. Fungsi biologik rantai a1 dan b1 adalah berinteraksi secara selektif dengan peptida antigen melalui rantai a1 dan b1 yang berlekuk membentuk 8 stranded helix.

Pada bagian imunoglobulin like region terdapat rantai a2 dan b2 yang masing- masing tersusun dari 90 asam amino dan pada dasarnya bersifat non polimorfik. Fungsi biologik dari bagian ini diperkirakan untuk interaksi non kovalen antara dua rantai. Pada molekul MHC kelas II bagian transmembran dan sitoplasmik mempunyai kemiripan fungsi

Konsep genetik polimorfisme molekul MHC kelas II menentukan struktur kimia pada cekungan juga menentukan spesifitas dan afinitas peptide binding serta T cell recognition.

Pada molekul MHC kelas II bagian transmembran dan sitoplasmik mempunyai kemiripan fungsi dengan bagian yang sama dari molekul MHC kelas I.

Manfaat Biologik Sistem MHC Misi utama dari sistem imun adalah berkemampuan membedakan antigen self (diri) dan non sel (asing), yang selanjutnya akan terjadi proses / rangkaian stimulasi berupa respon imun yang efektif yang mampu mengeliminasi antigen non self tersebut.

Sistem MHC sebagai perangkat sistem imun yang mempunyai kemampuan membedakan antigen self (diri) dan nonself (asing), dengan melalui tahapan pertama menangkap isyarat dari antigen yang diproses oleh APC (antigen presenting cells) misalnya sel mononuklear, sel dendritik dan lain sebagainya, proses selanjutnya muncul kode genetik dari gen MHC kelas II untuk memproduksi molekul MHC kelas II.

Suatu antigen ekstraseluler secara konvensional akan mengalami endositosis dan internalisasi melalui vesikel yang dilapisi clathrin dan selanjutnya mengalami degradasi menjadi peptida melalui early endosome, late endosome dan akhirnya ke lisosom. Enzim yang berperan antara lain cathepsin B dan D yang keduanya terdapat pada endosom maupun lisosom.

Rantai a dan b molekul MHC kelas II terbentuk di endoplasmik retikulum setelah dikode DNA/gen MHC dan ditranskripsikan oleh RNA. Kedua rantai tersebut akan diselimuti oleh rantai invarian dibantu calnexin, dengan tujuan mencegah terjadinya pengisian pada tempat pengikatan (binding site). Kemudian ditransportasikan ke aparat Golgi dan selanjutnya ke early endosome dan ke late endosome.

Pengikatan peptida oleh molekul MHC kelas II terjadi pertama kali di kompartemen prelysosomal di mana terakumulasi hasil sintesis molekul MHC kelas II dan kemudian diekspresikan ke permukaan sel (Brodsky et al., 1996).

Hasil ekspresi gen MHC kelas II (molekul MHC kelas II) akan mempresentasikan determinan antigen tersebut kepada sel limfosit T helper melalui reseptor pada permukaan sel yang disebut T Cell Reseptor (TCR).

Interaksi antara molekul MHC kelas II, peptida antigen dan molekul TCR tersebut akan memberikan immunological excitment, kemudian timbul proses imun selanjutnya yang perannya diawali oleh limfosit T dan lazim disebut T cell repertoire yang berupa rangkaian respon imun dan berakhir dengan eliminasi antigen nonself tersebut. Interaksi dari kompleks trimolekuler tersebut sebenarnya merupakan langkah awal dalam proses imunitas spesifik, terutama dalam upaya memberdayakan imunologik pada hospes.

Alur Kerja MHC Kelas II Intraseluler

Peptida antigen sebelum diikat oleh molekul MHC kelas I, mengalami degenerasi di dalam sitosol dan kemudian mengalami proteolisis oleh ensim proteolitik/proteosome menjadi peptida- peptida yang kemudian ditransportasikan ke endoplasmik retikulum melalui TAP transporter protein. Rantai a1 molekul MHC kelas I dan molekul b2 microglobulin akan diselimuti oleh protein ER- resident dibantu oleh calnexin. Kompleks tersebut akan mengalami disosiasi setelah berikatan dengan peptida, dan setelah terbentuk ikatan molekul MHC kelas I-peptida antigen baru diekspresikan ke permukaan sel.

Ekspresi MHC kelas I tersebut terdapat pada targeting cells (sel target yang mengandung antigen intraseluler) yang akan bereaksi dengan TCR dari cytotoxic T limphocytes (CTL) untuk proses eliminasi antigen tersebut.

Alur Kerja MHC Kelas I Intraseluler

Karakter Biologik MHC Salah satu karakteristik pada MHC adalah polymorphisme yang menunjukkan beragamnya ekspresi yang aktual dari gen MHC yang terdapat pada suatu populasi. Hal tersebut karena adanya sejumlah besar alel yang berperan dan terdapat pada interbreeding populations.

Secara teoritik tingginya tingkat polymorphism suatu gen adalah akibat salah satu kejadian dari mutation rate, selection, genetic hitch- hiking atau kombinasi ketiganya. Penjelasan yang terbanyak dari tingginya polymorphism tersebut berdasarkan adanya selection molekul MHC karena beragamnya fungsi biologik yang harus dijalankan oleh sistem imun.

Peristiwa mutasi pada sistem MHC pada kelompok mamalia jarang terjadi, meskipun secara relatif terdapat kejadian rekombinasi pada kompleksitas sistem MHC.

Pada kejadian genetic hitch hiking terdapat perubahan dalam frekwensi dari varian gen yang ada dalam suatu populasi tergantung pada perubahan gen yang berakibat perbedaan fungsi biologik. Secara teoritis kejadian genetic hitch hiking berperan terhadap adanya polymorphism MHC karena kejadian tersebut merupakan hasil peristiwa setelah kejadian selection.