KIMIA MEDISINAL Anggota : Eisti meidia e.s ( )

Presentasi berjudul: "KIMIA MEDISINAL Anggota : Eisti meidia e.s ( )"— Transcript presentasi:

1 KIMIA MEDISINAL Anggota : Eisti meidia e.s (08111006002)
Dinda farah diba ( ) Via anggraini ( ) Elda yunita putri ( )

2 soal 1. Sintesis vs pemisahan enantiomer, mengapa sinstesis enantiopure sulit? 2. Perkembangan penemuan reseptor? 3. Bagaimana ilmuwan mengekstraksi reseptor dari jaringan hidup? Menentukan strukturnya? Mengamati interaksinya dengan molekul obat?

3 1. jurnal jawaban Sintesis pemisahan enantiomer jurnal :
SEPARATION OF THE ENANTIOMERS OF IBUPROFEN BY A GAS CHROMATOGRAPHIC– MASS SPECTROMETRIC METHOD Metode : kromatografi Gas-spektrometri Massa Pinsip dasar kromatografi gas : merupakan salah satu teknik spektroskopi yang menggunakan prinsip pemisahan campuran berdasarkan perbedaan kecepatan migrasi komponen-komponen penyusunnya. Gas kromatografi biasa digunakan untuk mengidentifikasi suatu senyawa yang terdapat pada campuran gas dan juga menentukan konsentrasi suatu senyawa dalam fase gas. Prinsip Kerja Kromatografi Gas : Teknik pemisahan dimana solute solute yang mudah menguap ( dan stabil terhadap panas ) bermigrasi melalui kolom yang mengandung fase diam dengan suatu kecepatan yang tergantung pada rasio distribusinya. Solut akan terelusi berdasarkan pada peningkatan titik didihnya. Pemisahan pada kromatografi gas berdasarka titik didihnya suatu senyawa dikurangi dengan semua interaksi yang mungkin terjadi antara solute dengan fase diam. Fase gerak berupa gas akan mengelusi solute dari ujung kolom lalu menghantarkannya ke detektor.

4 Prinsip dasar spektrometri Massa:
Pengionisasian senyawa kimia menghasilkan molekul atau fragmen molekul dan mengukur rasio massa atau muatan. Prinsip kerja spektrometri Massa: Molekul bermuatan atau fragmen molekul dihasilkan dalam suatu ruamg sangat hampa dengan menggunakan berbagai metode untuk produksi ion. Ion ion dihasilkan dalam fase gas sehingga ion tersebut kemudian dapat dimanipulasi dengan penerapan pada medan magnet atau medan listrik agar dapat menentukan bobot molekulnya.

5 Prinsip kerja kromatografi Gas-spektrometri Massa:
GC-MS adalah terdiri dari dua blok bangunan utama: kromatografi gas dan spektrometer massa . Kromatografi gas menggunakan kolom kapiler yang tergantung pada dimensi kolom itu (panjang, diameter, ketebalan film) serta sifat fase (misalnya 5% fenil polisiloksan). Perbedaan sifat kimia antara molekul-molekul yang berbeda dalam suatu campuran dipisahkan dari molekul dengan melewatkan sampel sepanjang kolom. Molekul-molekul memerlukan jumlah waktu yang berbeda (disebut waktu retensi) untuk keluar dari kromatografi gas, dan ini memungkinkan spektrometer massa untuk menangkap, ionisasi, mempercepat, membelokkan, dan mendeteksi molekul terionisasi secara terpisah. Spektrometer massa melakukan hal ini dengan memecah masing-masing molekul menjadi terionisasi mendeteksi fragmen menggunakan massa untuk mengisi rasio. Fase Gerak kromatografi gas: helium (kemurnian 99,99%). Fase Diam : dimetil-β-siklodekstrin

6 Prosedur Sampel diencerkan (1 uL) . lalu di injeksikan dengan perbandingan split 1:10. Suhu injektor diprogram sampai suhu 230 ° C. Dimana Suhu oven 100 ° C ditahan selama 1 menit setelah injeksi, kemudian dinaikkan pada 10 °/min sampai mencapai 180 ° C yang dilakukan selama 2 menit. Kemudian dinaikkain 4 °/min sampai 200 ° C, yang ditahan selama 10 menit. Terakhir dinaikkan pada 10 °/min sampai 230 ° C yang dilakukan selama 21 min. Jadi, total waktu pemrograman peningkatan suhu adalah 50 menit.

7 Setelah analit melalui kolom kapiler, ia akan diionisasi
Setelah analit melalui kolom kapiler, ia akan diionisasi. Ionisasi pada spektroskopi massa yang digunakan Electron Impact ionization (EI) dan selected ion ionization (SIS). Kemudian diteruskan kedetektor.

8 Hasil spektrofotometri GC-MS

9

10 Sintesis pemisahan rasemat
Judul : Separation of Racemic Mixtures of Amino Acids Using Chiral Eluents Metode: HPLC Prinsip dasar : pemisahan analit-analit berdasarkan kepolarannya Prinsip kerja : ketika suatu sampel yang akan diuji diinjeksikan ke dalam kolom maka sampel tersebut kemudian akan terurai dan terpisah menjadi senyawa-senyawa kimia ( analit ) sesuai dengan perbedaan afinitasnya. RP-HPLC (HPLC fase terbalik) Fase gerak : aqueous chiral (N,N-dimethyl-L-phenylalanine and copper (II) acetat Cu(CH3COO-)2 dengan perbandingan 20 : 1) untuk resolusi enansiomer dari asam amino berikut: DL-valin (Val), DL-metionin (Met), DL-leusin (Leu), DL-fenilalanin (Phe) dan DL-tirosin (Tyr).

11 Prosedur : Konsentrasi asam amino 0,5 mg/ml
Prosedur : Konsentrasi asam amino 0,5 mg/ml. Sampel dilarutkan dalam air. Vol sampel yang diinjeksikan dalam injektor yaitu 20 uL. Kolom RPC 8 akiral digunakan untuk memisahkan campuran rasemat dari 5 asam amino pada enansiomer dalam kondisi isokratik pada suhu 25 C. Kemudian dideteksi dengan detektor UV-VIS Foto dioda array dengan panjang gelombang 254 nm. Hasil pemisaahan di plotkan dengan van Deemter.

12 Hasil : Pengaruh modifikator organik Faktor kapasitas D-enansiomer berkurang % dan untuk L-enansiomer sebesar % dengan fase gerak yang mengandung 10% metanol. Namun, selektivitas menurun dengan meningkatnya kadar modifikator organik, sehingga air murni tetaplah fase gerak yang optimal. Pengaruh suhu Faktor kapasitas D-enansiomer menurun dengan meningkatnya suhu. Ada korelasi linear antara faktor kapasitas dan temperatur. Untuk L-enansiomer, diperoleh hasil yang sama. Selektivitas untuk Phe dan Met tetap konstan yaitu 1,5. Dalam kasus Tyr dan Leu, selektivitas sedikit menurun dari 2,5 menjadi 2,2.

13 Pengaruh laju alir Chromatograms of D,L-Met and D,L-Tyr,
F _ 1 mLmin _1, 25 oC mobile phase- 2 mmol L_1 N,N-dimethyl-L-phenylalanine and 0.1 mmol L_1 Cu2+ in water Tidak ada ekor puncak (peak tailing) untuk salah satu asam amino (lihat Gambar).

14 Kelebihan dan Kekurangan tehnik pemisahan ini :
Kelebihan : Perpindahan massa memberikan efisiensi yang tinggi dan kolom resolusi kiral dapat dicapai sangat cepat. Kekurangan : tidak bisa memisahkan campuran asam amino pada enansiomer dengan kromatografi tunggal.

15 Mengapa sintesis enatiopure sulit?
Sample yang digunakan mungkin membutuhkan derivatisasi. Instrumen yang digunakan mahal. untuk mensintesis enantiopure harus membutuhkan dukungan personel yang terlatih dan pemeliharaan alat yang teratur.

16 2. Perkembangan penemuan reseptor reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat beinteraksi secara reversible dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula.

17 Sepanjang sejarah pengobatan, dokter dan ilmuwan sangat tertarik akan keajaiban obat, dimana suatu senyawa dalam waktu yang singkat dapat menghasilkan perubahan yang radikal dalam tingkah laku dan kesehatan manusia. Konsep reseptor telah tersirat sepanjang sejarah. Pada tahun 1685, Robert Boyle mengusulkan bahwa untuk bagian tubuh yang berbeda memiliki tekstur yang berbeda pula, sehingga ikatan substansinya pun akan berbeda; gagasan tersebut menjadi dasar timbulnya interaksi obat-reseptor. Konsep reseptor merupakan rancangan dua ahli fisiologi terkenal, John Newport Langley dan Paul Ehrlich. Pusat studi independen mereka telah memberikan konsep ketergantungan aksi fisiologi pada struktur kimia. Pada tahun 1987, seorang mahasiswa di Cambridge yang bernama Langley menerangkan antagonis pilokarpin oleh atropin. Dalam makalah yang dipublikasikan pada 1878, Langley membayangkan konsep reseptor “....terdapat satu atau beberapa bahan pada ujung saraf atau kelenjar sel dimana atropin dan pilokarpin mampu membentuk suatu campuran”.

18 Crum, brown dan fraser (1869), mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik. Langley (1878), dalam studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin, memperkenalkan konsep reseptor yng pertama kali, dan kemudian dikembangkan oleh Ehrlich. Ehrlich (1907) memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana tentang interaksi obat-reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixata atau obat tidak dapat menimbulkan efek tanpa mengikt reseptor. Respons biologis timbul bila ada interaksi antara tempat atau struktur dalam tubuh yang karakterisitik atau sisi reseptor, dengan molekul asing yang sesuai atau obat, dan satu sama lain merupakan struktur yang saling mengisi. Reseptor obat digambarkan seperti permukaan logam yang halus dan mirip dengan struktur molekul obat.

19 Clark (1926) Teori pendudukan atau ikatan. Memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu sisi reseptor dan obat harus diberiak dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses pemebentukan kompleks. Ariens (1954) dan Stephenson (1956)Memodifikasi dan membago interaksi obat reseptor menjadi 2 tahap yaitu: - pembentukkan kompleks reseptor -menghasilkan respons biologis.

20 3. Bagaimana ilmuwan mengekstraksi reseptor dari jaringan hidup?
Reseptor dari jaringan hidup diekstraksi dengan cara metode langsung dan metode tidak langsung. Metoda Langsung : Yaitu Reseptor dan senyawa obat berikatan secara irreversible (kovalen),kemudian kompleks obat-reseptor diisolasi. senyawa pembentuk ikatankovalen bereaksi dg gugus oh dari obat , fosforilasi, sulfonil fluorida,senyawa pengkarbonilasi, senyawa pengalkil, dll. Metode Tidak Langsung : Yaitu Reseptor dan senyawa obat direaksikan, membuat ikatan reversible yang merupakan ikatan lemah isolasi reseptor (makromolekul)dikarakterisasi. contoh : reseptor kolinergik th 1958 oleh chagas filho danreseptor tubokurarin th 1967 oleh fridbore Sumber : diakses pada 15 febuari 2015 pukul WIB

21 Bagaimana Menentukan strukturnya?
Reseptor merupakan suatu protein. Dalam menentukan struktur reseptor obat dapat menggunakan cara yang sama dengan analisa protein, karena pada hakekatnya reseptor merupakan protein yang akan berikatan dengan molekul obat dan akhirnya menimbulkan efek fisiologis.

22 Adapun beberapa cara yang dapat digunakan untuk menetukan struktur protein secara 3 dimensi, yaitu :
1. MIKROSKOPI ELEKTRON mikroskopi elektron memiliki perbesaran sampai 100 ribu kali, elektron digunakan sebagai pengganti cahaya. mikroskop elektron memiliki dua tipe, yaitu: a. mikrokop elektron scanning (SEM), SEM digunakan untuk studi detil arsitektur permukaan sel (struktur renik lainnya) dan objek yang diamati secara tiga dimensi. b. mikroskop elektron transmisi ( TEM). TEM digunakan untuk mengamati struktur detil internal sel.

23 2. SPEKTROSKOPI NMR suatu teknik yang sangat kuat untuk karakterisasi struktur yang tepat. Dimana radiasi pada daerah frekuensi radio diigunakan untuk mengeksitasikan atom atom sehingga spinya berubah dari sejajar menjadi sejajar-melawan medan magnet yang digunakan.

24 3. KRISTALOGRAFI SINAR-X merupakan cabang ilmu yang mempelajari struktur 3D dari suatu makromolekul biologi melalui teknik difraksi pada kristal tunggal suatu bahan. Teknik difraksi : struktur yang terdiri dari amplitudo dan fasa. Amplitudo dapat diukur. Dengan megukur arah dan intensitas (amplitudo kuadrat) dari masing-masing sinar-X terdifraksi, kita dapat menginterpretasikan struktur.

25

26 Kesulitan pada kristalografi utamanya adalah pada penentuan struktur protein membran. Padahal penentuan struktur protein adalah langkah kunci untuk mengetahui fungsinya. Sebenarnya, dari data 22 ribu protein yang telah dikristalografi, bisa dibuat suatu algoritma yang menentukan tren dari pembentukan protein. Cara lain lagi adalah dengan menggunakan Homology Modelling, protein yang strukturnya tidak diketahui dibandingkan dengan protein yang strukturnya diketahui.

27 4. Homologi modelling Homology modeling adalah pembuatan model struktur berdasarkan perbandingan sekuen homolog antara protein target dengan protein lain yang sudah diketahui struktur tiga dimensinya (sebagai induk atau cetakan). Dasar dari metode ini adalah kesamaan pelipatan antara dua protein yang berkembang dari protein yang mempunyai keturunan yang sama. Pelipatan lebih kekal selama melewati proses evolusi dibandingkan sekuen. Kualitas model yang dihasilkan bergantung pada persamaan residu antar dua protein. Banyak program yang dapat digunakan untuk membuat pemodelan homolog diantaranya adalah Blast dan Swiss-model

28 BLAST adalah salah satu metode alignment yang sering digunakan dalam penelusuran basis data sekuens. BLAST menggunakan algoritma heuristik dalam penyusunan alignment. (

29

30 Sedangkan Swiss-Model memberikan kemudahan dengan aksesibilitas penuh pada server pemodelan melalui internet dengan antarmuka grafis yang mudah seperti pada gambar di bawah. ( )

31

32 3. Interaksi reseptor dengan molekul obat
untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik molekul obat harus mempunyai faktor sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap yaitu : Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik. Interaksi ini memerlukan afinitas. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respons biologis.interaksi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (aktivitas instrinsik) yaitu kemampuan obat untuk mengubah bentuk konformasi makromolekul protein sehingga dapat menimbulkan respons biologis.

33 Insteraksi obat-reseptor dapat membentuk kompleks obat-reseptor yang merangsangtimbulnya respons biologis, baik respons agonis maupun antagonis. Mekanisme timbulnya respons biologis dapat dijelaskan dengan teori interaksi obat-reseptor.

34 Interaksi antara reseptor dan obat yang terjadi yaitu :
Ikatan dipol-dipol Ikatan kovalen Ikatan hidrogen Ikatan van der waals Ikatan ion dan Ikatan hidrofob

35 Turunan metadon & meperidin
Ikatan dipol dipol Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom lain (O dan N), dan akan membentuk distribusi elektron tidak simetris/ dipol, dan nantinya mampu membentuk ikatan dengan ion lain atau dipol lain. Contoh obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatanDipol-Dipol antara lain : Turunan metadon & meperidin Merupakan narkotik analgesik Struktut mengandung gugus N-basa & karbonil yg dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik dipol-dipol Dalam bentuk siklik inilah obat-obat tersebut berinteraksi dengan reseptor analgesik

36 Ikatan kovalen Terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama. Merupakan jenis ikatan paling kuat, dengan rata-rata kekuatan ikatan 100kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi, pada suhu normal ikatan bersifat tidak bisa putus dan hanya dapat pecah jika ada pengaruh katalisator enzim tertentu.

37 Turunan Antibiotik β-Laktam :
Contoh obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan kovalen antara lain : Turunan Antibiotik β-Laktam : Turunan penisilin dan sefalosporin mengandung cincin β-Laktam Punya spesifikasi terhadap amino serin enzim transpeptidase (enzim yang mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding bakteri) Reaksi asilasi yang terjadi menyebabkan dinding bakteri menjadi lemah dan mudah pecah.

38 Ikatan Hidrogen Adalah suatu ikatan antara atom H dengan atom lain yg bersifat elektronegatif & mempunyai sepasang elektron bebas, seperti: O, N, dan F Contoh obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan hidrogen antara lain : turunan pirazolon.

39 Ikatan Van Der Waals Ikatan Van Der Waals adalah kekuatan tarik menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan, dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini Terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Contoh obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan Van Der Waals antara lain : Turunanisatin-β-tiosemikarbazon yaitu suatu Obat antivirus.

40 İkatan ion adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh & pengurangan tsb bbanding tbalik dgn jaraknya. Contoh yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan ion antara lain : -Gugus kation protein berupa gugus amino yang terdapat pada asam-asam amino, seperti lisin, glutamin,asparagin, arginin, glisin dan histidin. -Gugus anion protein berupa: Gugus karboksilat: pada asam aspartat & glutamat

41 Ikatan hidrofob Antara obat non-polar dengan daerah non polar reseptor. Dua buah molekul non-polar (senyawa obat dan reseptor) dipaksa berikatan di lingkungan air. Contoh yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan hidrofob antara lain : -Ikatan asetilkolin dgn enzim asetilkolinesterase -Ikatan prokain dgn reseptor Sumber : Prof. Dr. rer. nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.