FARMAKOKINETIKA NON LINEAR

Presentasi berjudul: "FARMAKOKINETIKA NON LINEAR"— Transcript presentasi:

1 FARMAKOKINETIKA NON LINEAR

2 Farmakokinetik linier yang menggunakan kinetika orde satu yang sederhana untuk menggambarkan perjalan aksi obat. Adanya perubahan dosis tidak akan mengubah Farmakokinetika non linier adalah profil nasib obat dalam tubuh yang tergantung pada dosis. Hal ini terjadi pada beberapa proses yaitu: Absorpsi Distribusi Biotransformasi dan Ekskresi Kesemua proses adalah proses yang melibatkan sistem enzim atau sistem yang diperantarai pembawa. Pendahuluan

3 Nama lain farmakokinetik non linear
Dose dependent pharmacokinetic :dengan naiknya dosis parameter farmakokinetik berubah. Capacity limited pharmacokinetic : parameter farmakokinetik bergantung pada kapasitas enzim Nama lain farmakokinetik non linear

4 Penyebab Absorpsi PENYEBAB obat Kejenuhan transport dalam dinding usus
Obat secara komparatif tidak larut Kejenuhan “first pass” metabolisme pada dinding usus atau hepatik Efek farmakologi pada motilitas saluran cerna Kejenuhan dalam lambung atau saluran cerna Riboflavin Griseopulvin Propanolol, salisilamida Metoklopramida Klorokuin Beberapa penisilin

5 Penyebab penyebab Obat Distribusi Kejenuhan ikatan protein plasma
Kejenuhan ikatan jaringan Kejenuhan transpor masuk dan keluar jaringan Fenilbutazon Salisilat - Metotreksat

6 Penyebab Eliminasi ginjal penyebab Obat Sekresi aktif Reabsorpsi aktif
Perubahan pH urin Kejenuhan ikatan protein plasma Efek nefrotoksis pada dosis yang lebih tinggi Efek diuretik Penisilin G Asam askorbat Asam salisilat Aminoglikosida Teofilin, alkohol

7 Penyebab penyebab Obat Eliminasi selain ginjal
Metabolisme kapasitas terbatas, penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor Kejenuhan ekskresi bilier Induksi enzim Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi Kejenuhan ikatan protein plasma Perubahan aliran darah hepatik Penghambat metabolit Fenitoin, teofillin, asam salisilat, alkohol - Karbamazepin Asetaminofen Fenilbutazon Propanolol Diazepam

8 Karakteristik dari obat yang mengalami penjenuhan
Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde kesatu yang sederhana, tetapi mengikuti kinetika eliminasi nonlinier Waktu paruh eliminasinya menjadi lebih besar bila dosis dinaikkan AUC tidak sebanding dengan jumlah obat yang berada dalam sistemik Penjenuhan dari proses kapasitas- terbatas dapat dipengaruhi oleh obat-obat lain yang memerlukan sistem enzim atau sistem yang diperantarai pembawa yang sama. Komposisi metabolit suatu obat dapat dipengaruhi oleh perubahan dosis. Karakteristik dari obat yang mengalami penjenuhan

9 Dosis  Cp (efek terapeutik)  eliminasi Contoh dose dependent:
1 tab, 5 mg/hr C ave,ss = 10 ng/ml 3 tab, 15 mg/hr C ave,ss = 100 ng/ml (toksik level) C ave,ss = 20 ng/ml (sub terapeutik) Masalah: Dapat terjadi toksik Atau tidak mencapai konsentrasi terapeutik

10 Penyebab Farmakokinetik Non Linear
Perbedaan : Rute administrasi misalnya pemberian oral dengan IV Dosage form/formulasi  tidak 100% larut atau terlepas Dose dependent Time dependent :karena waktu atau ritme fisiologik tubuh, kadang-kadang tidak disebut sebagai farmakokinetik non linear karena non linear biasanya berhubungan dengan kejenuhan Penyebab Farmakokinetik Non Linear

11 Farmakokinetik nonlinear ditunjukkan oleh Michaelis Menten Kinetics.
Cl obat  metabolisme : katalis 1 enzim  partly saturated pada C terapeutik Kinetik Non Linear

12 Kinetik Non Linear Pada kondisi steady state:
Km = konstanta Michaelis-Menten Km = Konstanta afinitas untuk metabolisme Km naik  afinitas naik  kecapatan (V) naik Kinetik Non Linear

13 Kinetik Non Linear K-1 = konstanta proses disosiasi
K+2 = Konstanta pemutusan ikatan K-1 >> K+2 maka : Ingat : Kinetik Non Linear

14 Kinetik Non Linear Vmax = kecepatan maksimal proses (kons/waktu)
Km = konstanta Michaelis-Menten Km = Konstanta afinitas untuk metabolisme Kinetik Non Linear

15 Jika [S] >>> Km  maka V akan mencapai Vmax
Vmax/Km = K = waktu-1 Kinetik Non Linear

16 Jika [S] >>> Km  Menunjukkan kinetika orde nol
Jika [S] <<< km  mengikuti kinetika orde 1 Kinetik Non Linear

17 Menentukan Parameter Michaelis Menten
Metode Lineweaver Burke Menentukan Parameter Michaelis Menten

18 Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 IV Bolus
C <<<Km C = Km C >>>Km Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 IV Bolus

19 Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 Infus IV
Jika K0 = Kecepatan infus = Besar dosis Kinetika Michaelis-Menten Eliminasi model Kompartemen 1 Infus IV

20 Clearance Kinetika Michaelis-Menten
Pada steady state: Kecepatan masuk = kecepatan keluar = Cl x C Clearance tergantung pada konsentrasi Jika Cl turun  konsentrasi naik Jika Css <<<km Clearance Kinetika Michaelis-Menten

21 Joni (pria, 18 th) mendapatkan phenytoin untuk profilaksis post traumatics head injury seizures. Data dibawah ini adalah Css yang diperolah untuk dosis yang digunakan: Tentukan Km dan Vmax! Dosis ng/hr Css (mg/L) Ko/Css (L/hr) 100 300 3,7 47 27 6,4 Contoh soal

22 Vmax = 362 ng/hr Km = 9,7 mg/L Jawaban

23 Berapa Css yang akan dicapai jika dosis pemberian 200 ng/hr?
Jawaban: Css = 12 mg/L

24 Deteksi Farmakokinetika Non Linear
Evaluasi grafik Linear farmakokinetik  doubling dosis  doubling AUC Sehingga  AUC/Dosis akan konstan  tidak tergantung dosis Plot Auc/Dosis Vs Dosis  garis lurus paralel dengan X axis yang umum digunakan Deteksi Farmakokinetika Non Linear

25 Penyebab NLP Absorpsi Distribusi Metabolisme Ekskresi
Saturable gut wall transport Saturable gut wall metabolism Poor solubility Distribusi Saturable plasma protein binding Saturable tissue binding Metabolisme Capacity limited metabolism Autoinduction Co-substrate depletion Product (metabolite) inhibition Ekskresi Active tubular secretion Active tubular reabsorption Alteration in urine pH Alteration in urine flow Nephrotoxicity Penyebab NLP

26 Penyebab NLP Saturable gut wall transport  F
Saturable gut wall metabolism  F Poor solubility  F Saturable plasma protein binding  fu Saturable tissue binding  fu Capacity limited metabolism  Clh Autoinduction  Clh Co-substrate depletion  Clh Product (metabolite) inhibition  Clh Active tubular secretion  Clr Active tubular reabsorption  Clr Alteration in urine pH  Clr Alteration in urine flow  Clr Nephrotoxicity  Clr Penyebab NLP

27 Penyebab dari farmakokinetik non linear dapat disimpulkan yaitu :
Sifat kimia dari obat Perubahan fisiologis tubuh Patofisiologis