Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
ASPEK GENETIKA KANKER All images in this document is removed due to copyright restriction Ahmad Aulia Jusuf Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2008

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008
Agenda Pendahuluan Definisi Oncogen Tumor supressor genes Stabilitas genomik Kontrol siklus sel Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Pendahuluan Homeostasis pada mahluk hidup keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel. Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu terjadi akumulasi sel atau kehilangan sel Akumulasi sel bila laju kematian << proliferasi sel atau laju proliferasi >> kematian. Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi atau laju proliferasi << kematian sel Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Pendahuluan Kanker dianggap sebagai kelompok penyakit selular dan genetik Dimulai dari satu sel yang telah mengalami mutasi tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal proliferasi sel tanpa kontrol karsinogenesis Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Pendahuluan Perbanyakan sel dapat diatur baik secara langsung yaitu melalui stimulasi siklus pembelahan sel (cell division cycle) secara tidak langsung yaitu dengan penghambatan proses apoptosis sel-sel yang seharusnya sudah ”mati” akan mampu bertahan mengganggu keseimbangan jumlah sel-sel yang ada Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab) sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang ditempelinya Tumor biasanya dipakai untuk pembengkakan yang disebabkan oleh proses inflamasi (peradangan) Neoplasma pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang Secara literatur istilah neoplasma berarti ”pertumbuhan baru” Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi Oncology (Bhs Yunani berarti tumor) ilmu yang mempelajari tumor atau neoplasma Seorang oncologist Inggris mengatakan ”Neoplasma adalah masa jaringan yang tidak normal, bertumbuh tak terkendali dan tidak terkontrol.” Pada kanker terjadi perubahan genetik yang diturunkan kepada sel-sel kanker turunannya Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi 2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang tidak normal akan menjadi taget untuk terjadinya mutasi yang berikutnya beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik tingkat DNA maupun pada tingkat kromosom laju mutasi >> Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal Hiperaktif gen-gen stimulator Mutasi pada salah satu dari dua kopi gen yang terdapat pada sel Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen (Gr: onkos berarti tumor) gen pasangan yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai protooncogen Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal Inaktivasi gen-gen inhibitor Mutasi bersifat resesif kedua gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Oncogen gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi sel yang mengalami mutasi Protooncogen Pasangan oncogen yang tidak mengalami mutasi berperan dalam proses proliferasi sel yang normal Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Oncogen ditemukan pertama kali tahun 1960 binatang yang mengalami kanker khususnya lekemia dan limfoma yang disebabkan virus. Beberapa virus mempunyai genomik DNA yang kompleks (misalnya SV-40 dan papilloma virus) retrovirus mempunyai genomik RNA yang sangat sederhana 3 unit transkripsi yang mengkode protein internal, ensim polymerase dan protein sampul Satu hal yang menghebohkan adalah adanya satu gen ekstra pada virus yang dikenal sebagai oncogen menyebabkan terjadinya kanker pada sel yang infeksinya Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Pada penelitian Oncogen adalah kopi dari gen selular yang normal yang dikenal sebagai protooncogen terintegrasi dengan partikel virus saat teraktivasi oncogen ini dapat diinfeksikan kedalam sel yang infeksinya kanker pada manusia tidak tergantung kepada virus protooncogen sel itu sendiri yang teraktivasi sehingga berubah menjadi onkogen sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsi-fungsi normal Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Fungsi sel yang dipengaruhi oncogen Sekresi faktor-faktor pertumbuhan Onkogen sis Reseptor pada permukaan sel Onkogen erb-B, fms Komponen sistem transduksi signal intraselular onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl DNA-binding nuclear proteins, termasuk transcrption factors Onkogen MYC, Jun Komponen jaringan cyclins, cyclin dependent kinase dan kinase inhibitor yang memerintahkan kemajuan perkembangan kanker melalui siklus sel (cell cycle) Onkogen MDM2 Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Lokasi selular dan aktivitas produk berbagai protooncogen

Oncogen Perubahan protooncogen menjadi oncogen (aktivasi protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu aktivasi dengan cara amplifikasi aktivasi dengan cara point mutation aktivasi melalui translokasi gen aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Empat cara aktivasi protooncogen menjadi oncogen

Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara amplifikasi kopi oncogen >> kanker payudara mengamplifikasi oncogen erb-B2 dan kadang-kadang MYC kopi oncogen ini hadir dalam bentuk pasangan kromatin yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH) Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation 3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS teraktivasi pada berbagai tumor yang besar. mediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor Pengikatan ligand pada reseptor memicu pengikatan GTP ke protein RAS membentuk kompleks GTP-RAS Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di dalam sel Ikatan GTP-RAS ini akan segeran diinaktifkan menjadi bentuk GDP-RAS Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Mekanisme kerja gen RAS

Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation 3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS memediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor. adanya point mutation pada gen RAS menurunkan aktivitas GTPase ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara perlahan-lahan sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari reseptor Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen Mekanisme ini jarang ditemukan pada kanker banyak didapatkan pada tumor kanker darah dan sarcoma Kromosom Philadelphia (Ph) kromosom akrosentrik kecil ditemukan pada 90% pasien dengan kronis myeloid leukemia. Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen Kromosom Philadelphia (Ph) dibentuk dari proses translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2 Pada proses translokasi ini kromosom 9 mengalami patahan pada intron oncogene ABL. Ujung 3’ gen ABL akan menyatu dengan ujung 5’ dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9 membentuk fusi gen baru. Gen ini kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL tetapi dengan sifat yang sudah abnormal Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncogen Aktivasi Protooncogen melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk oncogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif ditranskripsikan di dalam sel B yang menghasilkan antibodi limfoma Burkitt terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada lengan pendek kromosom 8 dengan gen 32 yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32) Translokasi ini akan menempatkan oncogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32. Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Translokasi Gen pada Limfoma Burkitt

Tumor Supressor Pertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai signal eksternal mempertahankan homeostasis Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan sel akan menyebabkan terjadinya kanker Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen Sebetulnya istilah tumor suppressor kurang tepat secara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel bukan untuk mencegah pembentukan tumor Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Tumor Supressor Tumor supressor ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. tumor yang jarang ditemukan Kira-kira 40% kasus ini terjadi secara diturunkan dan 60% berlangsung secara sporadik diturunkan secara autosomal dominant Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Tumor Supressor Tumor supressor Knudson mengajukan hipotesis ”two hit” untuk menerangkan terjadinya kanker. Pada kasus yang diturunkan perubahan gen ini terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua sel somatik, mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi. Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor. Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Tumor Supressor Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB oncogen yang terletak pada kromosom 13q14. Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami inaktivasi. Pada kasus yang bersifat herediter satu gen RB adalah normal sedangkan alelnya mengalami mutasi. Gen yang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point mutasi, interstisial delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14 Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Tumor Supressor Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB Pada kasus sporadik kedua alel RB yang normal mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker Pasien dengan retinoblastoma yang bersifat familial mempunyai resiko tinggi untuk mengalami osteosarcoma dan beberapa jenis sarkoma Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa tumor lainnya termasuk adenokarsinoma payudara, karsinoma sel kecil paru, dan karsinoma kandung kemih Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Patogenesis Retinoblastoma

Tumor Supressor Kanker berkembang mutasi pada alel bersifat homozigot kondisi yang menyebabkan gen RB normal kehilangan sifat heterozigotnya Loss of Heterozygosity atau LOH Protein yang dihasilkan oleh tumor supressor gen kontrol siklus sel (cell cycle) regulasi proses apotosis berbagai aktivitas selular yang penting lainnya. berperan sebagai transcription factors, cell cycle inhibitor, signal tranducer, cell surface receptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan. Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Beberapa tumor supressor yang terlibat dalam kanker pada manusia dan mekanismenya Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Stabilitas Genomik Ketidak stabilan genomik gambaran universal yang ditemukan pada kanker mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu instabilitas kromosom (chromosomal instability) umum ditemukan Sel-sel tumor mempunyai kariotipe yang tidak normal banyaknya tambahan kromosom atau banyaknya kromosom yang hilang ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability) Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Stabilitas Genomik Instabilitas Kromosom Penyebabnya Spindle checkpoint akan mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar Hilangnya spindle checkpoint terbentuknya sel-sel yang tidak normal Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Stabilitas Genomik Instabilitas Kromosom Penyebabnya Siklus sel yang terjadi terus menerus setelah terjadi kerusakan DNA Pada sel yang DNA nya mengalami kerusakan secara normal akan terjadi mekanisme perbaikan DNA (DNA repairing) sebelum memasuki siklus sel berikutnya sehingga sel-sel turunan mempunyai DNA yang normal. Pada sel-sel kanker kontrol ini telah hilang Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam mekanisma kontrol ini ATM, nibrin, BRCA-1 dan BRCA-2 Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Stabilitas Genomik Instabilitas Kromosom Penyebabnya Replikasi terjadi pada tempat yang mempunyai telomerese yang telah memendek sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus Ujung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang (TTAGGG)n dipertahankan oleh ensim RNA khusus yaitu telomerase Ensim ini terdapat pada sel-sel benih tetapi sudah tidak ada pada kebanyakan sel somatik Panjang telomere ini berkurang basepair pada setiap generatsi sel berikutnya, sehingga akhirnya sel ini kehilangan kemampuan untuk memperbanyak diri lagi dan mencapai stadium jenuh (senescence) Pada sel yang mempunyai gen p53 atau Rb yang tidak berfungsi proses perbanyakan sel akan tetap berlangsung walaupun telomer telah menjadi sangat pendek akan menghasilkan sel-sel yang tidak stabil yang mudah mengalami mutasi Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Stabilitas Genomik ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability) Ketidakstabilan yang terlihat ditingkat DNA ditemukan pada beberapa jenis tumor khususnya beberapa tumor kolon Loss of Heterozygosity atau LOH dapat ditemukan adanya alel tambahan atau alel baru Hal ini ditemukan pada hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC). Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Penambahan alel pada sel yang mengalami LOH

Kontrol Siklus Sel Pada setiap sel akan terdapat 3 pilihan untuk masa depannya Statis, membelah diri (proliferasi), mati (apoptosis) Bila ada sinyal/rangsangan dari luar atau dalam sel akan memilih salah satu dari 3 pilihan tersebut Oncogen dan tumor supressor gen berperan dalam penerusan dan interpretasi sinyal-sinyal ini Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Kontrol Siklus Sel Pada siklus sel terdapat beberapa check point mengevaluasi apakah proses mitosis akan memasuki tahap selanjutnya G1-S checkpoint G2-M checkpoint Spindle check Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Kontrol Siklus Sel G1-S Checkpoint replikasi DNA akan dihambat bila ada DNA yang rusak yang belum diperbaiki (unrepair DNA) Kerusakan yang tidak diperbaiki akan menyebabkan gen akan mengalami apoptosis Pada phase S mungkin ada checkpoint tambahan lain untuk memeriksa ada tidaknya kerusakan DNA. Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Kontrol Siklus Sel G1-S Checkpoint Pada sel-sel tumor G1-S checkpoin akan diinaktifkan Ada 3 macam tumor supressor gene yang terlibat dalam G1-S Checkpoin RB, P53 dan CDKN2A Pada semua sel tumor tampaknya gen RB dan p53 mengalami inaktif akan terjadi mitosis yang berlebihan dan dihambatnya apoptosis. Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Kontrol Siklus Sel G2-M Checkpoint Pada titik ini sel akan dihambat agar tidak memasuki tahap mitosis sebelum proses replikasi DNA dan perbaikan DNA dari segala kerusakan selesai Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Kontrol Siklus Sel Spindle Checkpoint mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal Sel-sel tumor Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Peran p53 dalam mempertahankan keutuhan genomik

Wednesday, April 12, 2017 Wednesday, April 12, 2017Wednesday, April 12, 2017 Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 Aspek Genetika Kanker

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Presentasi serupa

Presentasi berjudul: "Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia"— Transcript presentasi:

Presentasi serupa

Tentang proyek

Tanggapan

Masuk

Otorisasi melalui jaringan sosial:

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Presentasi serupa

Presentasi berjudul: "Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia"— Transcript presentasi:

Presentasi serupa

Tentang proyek

Tanggapan