Presentasi sedang didownload. Silahkan tunggu

Presentasi sedang didownload. Silahkan tunggu

GEN DAN KANKER dr ASWIYANTI ASRI,M.Si.Med,SpPA BLOK 2.1.

Presentasi serupa


Presentasi berjudul: "GEN DAN KANKER dr ASWIYANTI ASRI,M.Si.Med,SpPA BLOK 2.1."— Transcript presentasi:

1 GEN DAN KANKER dr ASWIYANTI ASRI,M.Si.Med,SpPA BLOK 2.1

2 Key words Sporadik Herediter De novo Tumor jinak → tumor ganas ??? –Belum tentu –Nevus –Mutasi tambahan –Model tumorigenesis masih banyak yang belum diketahui,t.u sarkoma

3

4

5

6 As tumor progress to cancer they accumulate more genetic abnormalities Fearon & Vogelstein, 1990

7

8 Nature 2005;434:907-13

9

10

11 4 Kelompok Besar Genes Onkogen Gen supressor tumor Gen DNA repair Gen regulator apoptosis

12

13 Nature 2004;432:316-23

14

15  Caretaker genes :  Gen regulator DNA synthesis (DNA polimerase, DNA helicase genes)  gen DNA repair  Gatekeeper genes :  Gen regulator cell cycle  Gen regulator apoptosis  Tumor supressor genes

16

17  2 kelompok utama  Genes yang membentuk produk yang berperan dalam stimulasi pembelahan dan “survival” sel Normal genes : proto-oncogenes Mutated genes : oncogenes  Genes yang membentuk produk yang berperan dalam pencegahan/inhibisi pembelahan sel atau memicu kematian sel : suppressor genes  gen DNA repair dan gen regulator apoptosis

18 Proto-oncogenes adalah pedal gas mobil. Saat berfungsi baik, mobil hanya berjalan bila pedal gas ditekan. Oncogenes menyebabkan pedal gas terkunci pada posisi “on” Suppressor genes adalah rem. Setiap kopi suppressor gene berfungsi sebagai satu bagian rem. Bila kedua kopi mengalami mutasi, mobil menjadi tidak punya rem

19

20

21  Protooncogenes adalah gen normal yang berfungsi dalam pengaturan pertumbuhan sel, pembelahan sel dan diferensiasi  Oncogenes adalah cancer-causing genes, yang berasal dari konversi protooncogenes melalui mutasi, retroviral transduction, gene amplifications atau dislocations  Klasifikasi oncogenes :  Growth factors  Growth factor receptors  Signal transducing proteins  Nuclear transcription proteins  Cyclin dan CDKs

22

23  GF berikatan dengan reseptor dan mengaktifkannya  Reseptor yang aktif akan memicu serangkaian fosforilasi protein dan rangkaian mekanisme lainnya  Fosforilasi protein akan memicu perubahan pada faktor transkripsi, yang menyebabkan perubahan ekspresi gen tertentu  Gen yang teraktivasi atau terinhibisi akan membentuk protein yang mempengaruhi proliferasi sel dan kematian sel (apoptosis)

24  Point mutations : ras protein  Chromosomal rearrangements :  GFR atau GF aktif  Pembentukan protein hibrid aktif  Philadelphia chromosome pada leukemia  Gene amplifications  N-myc pada neuroblastoma  C-erbB2 pada breast cancer

25

26  Protein RAS berfungsi sebagai tombol relay untuk aktivasi gen yang mengatur pembelahan sel dan diferensiasi  Bila GF berikatan dengan reseptor, protein RAS mengirim sinyal untuk pembelahan sel ke nucleus  Bila RAS overekspresi, sinyal positif untuk pembelahan sel akan melebihi sinyal negatif  Bila terjadi mutasi RAS tombol relay akan “on” terus sehingga pembelahan sel akan terus terjadi  Her-2/neu  Gen yang menyandi epidermal growth factor receptor 2 yang ditemukan di membran sel  Amplifikasi pada 30% breast tumors  Overekspresi gen ini pada suatu sel tumor berkaitan dengan diferensiasi sel yang buruk dan rendahnya survival rate pasien

27 MYC Bcl-2 Protein berfugnsi sebagai faktor transkripsi yangmenontrol ekspresi beberapa gen Keluarga myc teraktivasi melalui  amplification  translocation Ditemukan pada kanker seperti B cell leukemia, Burkitt’s lymphoma dan lung cancer = b cell lymphoma tapi ditemukan pada banyak jenis kanker Protein Bcl-2 adalah protein membran yang merupakan bagian dari proses sinyal kompleks yang mengatur apoptosis Bcl-2 berperan menghambat apoptosis Bila overekspresi, tidak terjadi apoptosis pada sel abnormal Oncogenes

28  Gen normal yang menghambat pembelahan sel  Mekanisme kerja : sinyal transduksi, reseptor di permukaan sel dan nuclear trnascriptions regulator  Recessive  Butuh “2 hit”  pRb : mencegah sel di G1 menjadi S  p53 : stop replikasi sel yang rusak (DNA damage)

29

30

31

32

33 p 53 Mutasi p53 ~50% tumor Guardian of the genome conductor of a network of proteins that monitor the health of a cell Sebagai faktor transkripsi untuk beberapa gen termasuk p21 yang berperan mencegah pembelahan sel Hal diatas : waktu bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA Bila perbaikan tidak berhasil, p53 akan memicu apoptosis

34 p21 WA F  Gadd45 GADD45, p48, p53R2 APE1, Pol  PUMA, NOXA, BAX, Apaf1, XPB, XPD, WRN, BLM p21 WAF1 Others NOS2 ATM, ATR, CHK2 p14 ARF mdm2 E2F 1306 I *-CH DNA Repair p53 Apoptosis DNA DamageOncogene ActivationHypoxia p53 IS AT THE CROSSROADS OF CELLULAR STRESS RESPONSE PATHWAYS Cell Cycle Checkpoints Senescence

35

36

37

38  Fungsi normal : › Berikatan dengan faktor transkripsi untuk mencegah pembelahan sel › promote apoptosis › post-translational processing of proteins  Mutasi pada kanker seperti retinoblastoma, osteosarcomas dan carcinomas  Mutasi bisa sporadik atau familial

39

40

41

42  Mengeliminasi sel yang rusak, terinfeksi, bermutasi, tidak berfungsi dll  Dikontrol secara ketat oleh sekelompok gen ◦ Gen yang mengontrol simulasi apoptosis ◦ Gen yang menyebabkan sel sensitif terhadap apoptosis ◦ Gen yang mengontrol proses apoptosis

43

44  Fase Inisiasi atau induksi heterogen yang bergantung dengan stimulus  Fase Efektor atau komitmen pada saat mana diambil keputusan untuk “bunuh diri”  Fase Degradasi atau eksekusi dimana sel tersebut memperlihatkan gambaran biokimiawi dan morfologi apoptosis

45

46 Apoptotic Pathway Extrinsic pathway = Death- receptor mediated pathway Intrinsic pathway = mitochondrial pathway Activated CTL receptors dengan molekul MHC-I Integrin-mediated death

47  Kanker : disfungsi jalur apoptosis  Terutama jalur intrinsik  Paling banyak : mutasi p53  Ketidakseimbangan antara peran proapoptotic dan antiapoptotic keluarga Bcl-2 :  Mutasi Bcl-2 → ekspresi ↑ → menekan fungsi normal protein proapoptotik  Mutasi BAX dan BAK → hilangnya kemampuan untuk mengatur apoptosis

48  Akumulasi sel  Akumulasi lesi genetik  Genomic instability  Immune surveillance  Growth factor/hormone independent  Angiogenesis  Metastasis  Chemoresistence

49  Serangkaian proses dimana sel mengidentifikasi dan memperbaiki kerusakan molekul DNA.  Derajatnya tergantung jenis sel, usia sel, lingkungan ekstraseluler  Sel dengan kerusakan DNA atau mekanisme repair sudah berkurang : Irreversible state of dormancy : Senescence Apoptosis Pembelahan sel yang tak terkontrol → tumor

50

51  Direct reversal ◦ Tidak perlu template ◦ 1 basa ◦ Enzim photolyase, protein methyl guanine methyl transferase (MGMT)  Base excision repair (BER)  Nucleotide excision repair (NER)  Mismatch repair (MMR)  Double strand break repair ◦ Homolog : sister chromatid sebagai template

52

53 Mutations Result from Incomplete DNA Repair. Loeb L A, Harris C C Cancer Res 2008;68: ©2008 by American Association for Cancer Research

54 Gen repair DNA Caretaker genes Orang dengan mutasi herediter dari protein repair DNA berisiko menderita kanker (genomic instability syndromes) Sporadik : defek mekanisme repair DNA repair genes are not oncogenic, but their abnormalities allow mutations in other genes during the process of normal cell division Kanker : defek mismatch repair, NER dan recombination repair

55 GeneDefectHereditary syndromeCancer ATMDSBAtaxia-telangiectasialymphoma, leukemia, breast MRE11ADSBAT-like disorderlymphoma NBS1DSBNijmegen breakage syndrome lymphoma BRCA1HRFamilial breast cancer 1breast, ovarian, prostate, colon BRCA2HRFamilial breast cancer 2breast (female/male), ovary, prostate, pancreas RECQL2HR?Werner syndromevarious cancers RECQL3HR?Bloom syndromeleukemia, lymphoma RECQL4HR?Rothmund-Thomson syndrome osteosarcoma MSH2MMRHNPCCcolon, rectum, gastric, endometrium, ovarian, urinary organs MLH1" PMS2" MSH6" MLH3" CSA, CSBTCRCocayne’s syndromeSkin XPA-XPGNERXeroderma pigmentosumskin Abbreviations: CC, cell cycle control; DSB, double-strand break repair; HR, homologous recombination repair; MMR, mismatch repair; NER, nucleotide excision break repair; NR, not reported; TCR, transcription coupled repair. Adapted from Bartek & Lukas (2001), Hoeijmakers (2001), Svejstrup JQ (2002). DNA Repair dan Kanker

56  NER  Xeroderma pigmentosum  Cockayne syndrome  Lainnya  Segmental Progerias (Werner’s syndrome, Bloom’s syndrome, ataxia telangiectasia  Anemia Fanconi, hereditary breast cancer, hereditary colon cancer

57  Microsatellite adalah bagian pendek DNA (1-5 nukleotida/pasangan basa) yang berulang beberapa kali  Microsatellite instability adalah keadaan dimana alel microsatellite germ-line mendapat tambahan atau pengurangan unit berulang sehingga terjadi perubahan somatik dari panjang nukleotida tersebut.  HNPCC  Berhubungan dengan defisiensi DNA mismatch repair ( MLH1, MSH2, dan MSH6) yang bersifat herediter dan biallelic methylation-epigenetic (non germ-line)

58

59  Telomere berperan untuk melindungi integritas DNA pada ujung kromosom  Setiap sel membelah, telomere memendek  Telomerase : enzim yang menambahkan sekuens telomerik repetitif untuk mempertahankan panjang telomere  Panjang telomere sebagai molecular clock  Sel somatik normal tidak mengekspresikan telomerase

60  Kanker : aktivasi gen untuk katalitik subunit telomerase yaitu hTERT (human telomerase reverse transcriptase)  Kanker : immortal ok telomerase  Telomerase bukan onkogen karena tidak berperan dalam deregulasi pertumbuhan sel  Sel imortal : neoplastic capacity tidak ada !!  Telomerase-kanker : kontroversial

61


Download ppt "GEN DAN KANKER dr ASWIYANTI ASRI,M.Si.Med,SpPA BLOK 2.1."

Presentasi serupa


Iklan oleh Google