Obat yang bekerja terhadap susunan syaraf

Presentasi berjudul: "Obat yang bekerja terhadap susunan syaraf"— Transcript presentasi:

1 Obat yang bekerja terhadap susunan syaraf
Referensi : Schunack, Mayer, Haake, Arzneistoffe prof. aza prof. aza

2 prof. aza

3 The Success Circle (The Law of Planning) Stephen C. Phillips
The powerfully effective circle of succes provides each step we take with four stages. Each stage taking us a ¼ of way around the circle. prof. aza

4 Stage 1. Decide The First Step
By just deciding what to do, we are already a ¼ of the way around The Success Circle prof. aza

5 Stage 2. Plan The First Step
Having decided and planned what we are going to do (without having done it) we are now ½ way to completing The Success Circle prof. aza

6 Stage 3. Take The First Step
Although we have now done what we decided and planned to do, we have still not completed The Success Circle prof. aza

7 Stage 4. Review The First Step
It is only when we have totally reviewed and learnt from what we have decided, planned and done, will we have trully, fully completed Our Success Circle prof. aza

8 Pembagian sistem syaraf atas dasar topografis
Sistem syaraf pusat: Otak Sumsum tulang belakang Sistem syaraf perifer: Afferent (sensoris) Efferent (motoris) Sel syaraf perifer (neuron) Kumpulan neuron (ganglion) prof. aza

9 prof. aza

10 Pembagian sistem syaraf atas dasar fungsional
Sistem syaraf somatis, menghantarkan impuls dari perifer ke otak, memberikan rasa kesadaran, kemudian melalui syaraf motoris melaksanakan suatu aktivitas dengan kendali keinginan Sistem syaraf vegetatif (otonom), bekerja diluar kendali keinginan, mengatur fungsi organ dalam sesuai kebutuhan organisme. prof. aza

11 prof. aza

12 Sistem syaraf efferent (motoris) terdiri atas subsistem
Hantaran rangsangan dari preganglioner ke neuron post ganglioner pada ganglion parasimpatis dan parasimpatis adalah oleh neurotrasmiter asetilkolin. Neurotransmiter adalah, senyawa pembawa pesan yang dapat mengantarkan impuls sebagai sinyal kimia, dari satu sel ke sel lainnya dan ke organ target. Sistem syaraf efferent (motoris) terdiri atas subsistem Neuron praganglionar Neuron postganglioner prof. aza

13 Pembagian sistem sayaf vegetatif atas dasar morfologi dan fungsi
Sistem syaraf simpatis, memobilisasi energi tubuh, meningkatkan kemampuan tubuh (reaksi ergotrop) Sistem syaraf parasimpatis, konservasi energi tubuh, menibkatkan pencernaan dan ekskresi (reaksi tropotrop) prof. aza

14 Neurotransmiter pada susunan syaraf vegetatif perifer
prof. aza

15 Obat yang bekerja terhadap sistem syaraf parasimpatis
Acetylcholin dan Parasimpatomimetika langsung (direk) Parasimpatpmimetika tidak langsung (indirek) prof. aza

16 Farmakologi Ac.Cholin Pengikatan ac.cholin pada reseptor postganglioner parasimpatik mengakibatkan peningkatan permeabilitas membran terhadap ion natrium, kalium dan kalsium, akibatnya ialah : Kontraksi otot polos Stimulasi sekresi kelenjar Penurunan tekanan darah melalui efek chronotrop negatif (penurunan frekuensi denyut jantung) dan vasodilatasi. Penurunan kekuatan kontraksi denyut jantung efek negatif inotrop) Pengecilan pupil (miosis). prof. aza

17 3-D structure of proteins present at acetylcholine synapse
Sample slide questions: What are the two major types of acetylcholine receptors? Which are metabotropic and which are ionotropic? What is the purpose of acetylcholinesterase? 3-D structure of proteins present at acetylcholine synapse prof. aza

18 Protein structure of acetylcholine receptor
Sample slide questions: What type of acetylcholine receptor is this? What type of ion passes through it? prof. aza

19 prof. aza

20 Amanita muscaria prof. aza

21 Muscarinic receptors Muscarinic receptors are those membrane-bound acetylcholine receptors that are more sensitive to muscarine than to nicotine. Those for which the contrary is true are known as nicotinic acetylcholine receptors. Muscarine and nicotine are both alkaloids. Many drugs and other substances (for example pilocarpine and scopolamine) act as agonists or antagonists of only muscarinic or only nicotinic receptors, making this distinction useful. prof. aza

22 Parasimpatomimetika langsung
(+)-Pilocarpin, Konfigurasi absolut (3S, 4R), alkaloid utama folia Jaborandi (1%). Pada cincin 2-Tetrahydrofuranon (γ-Butyrolacton), Gugus ethyl pada C-3 terhadap substituen Imidazolyl-methyl berposisi cis. Sedangkan pada Isopilocarpin trans (3R, 4R). Pada pemanasan, atau suasana alkali, Pilocarpin mengalami epimerisasi jadi Isopilocarpin. Dalam larutan terjadi pembukaan cincin lacton menjadi asan Pilocarpat. Pilocarpin suatu basa lemah (pKa 7 untuk N-3’; pKa 1,6 untuk N-1’). Pembentukan garam terjadi pada N-3’. (+)-Muscarin adalah alkaloid dari Amanita muscaria. Konfigurasi absolut 2S, 3R, 5S). prof. aza

23 prof. aza

24 Nicotiana tabacum L Solanaceae
prof. aza

25 Biotransformasi asetilkholin
prof. aza

26 Sintesis Carbachol Carbachol disintesis dengan mereaksikan kloretanol dengan fosgen, kemudian direaksikan dengan amoniak. Hasil reaksi direaksikan dengan trimetilamin, maka akan terbentuk carbachol. prof. aza

27 Structure activity relationship
Acetylcholin analog untuk memberikan efek muskarinik perlu adanya 1 N kuartener atau N yang dapat mengalami protonasi, yang melalui daya elektrostatis akan terikat pada sentra anion. Metil pada N akan memperkuat ikatan dengan sentra anion. Gugus ester acetylcholin selanjutnya akan terikat pada sentra ester pada reseptor dengan ikatan jembatan hidrogen , sebagai ligand adalah O-eter. Ikatan acetylcholin dengan sentra anion menentukan afinitas, sedangkan ikatan dengan sentra ester akan memberikan aktivitas (intrinsic activity) prof. aza

28 SAR, continued Acetylcholin analog, untuk memberikan efek muskarinik, jarak atom N-O idealnya 0,5 nm. Efek agonis akan hilang bila pada N substitusi alkil besar dari metil. Penggantian gugus asetil dengan asil lipofil yang lebih besar akan merubah aktivitas agonis menjadi antagonis. Bila cholin diester dengan asam dikarboksilat, maka akan berubah menjadi muskel relaksan. prof. aza

29 Parasimpatomimetika tidak langsung
Melalui mekanisme competitive inhibitor dengan acetylcholin, memblokade aktivitas acetylcholin esterase untuk menguraikan ac.cholin. Akan terjadi kumulasi ac.cholin, dan akan memberikan efek muskarinik. prof. aza

30 prof. aza

31 prof. aza

32 Penggaraman terjadi pada N-1.
(-)-Physostigmin atau Eserin adalah alkaloid utama dari biji Kalabar (0,1%). Struktur dasar Pyrollo[2,3-b]indol, struktur tertekuk, karena kedua cincin pyrolidin pada atom khiral C3a(Konf- S) dan 8a (Konf-R) berhubungan secara Cis. Penggaraman terjadi pada N-1. Physostigmin menimbulkan stimulasi kuat pada usus dan menghambat fungsi jantung, hanya digunakan lokal sebagagi obat tetes mata. prof. aza

33 Stabilitas Physostigmin
Dalam suasana alkali muda terhidrolisisis menjadi eserolinn, CO2 dan metil amin. Esserolin karena oksigen udara berubah menchadi Rubreserin, suatu chinoid yang bewarna merah. Dengan demikian larutan garan physostigmin dalam air tidak stabil, sterilsasi panas tidak dibenarkan. prof. aza

34 Mekanisme kerja, SAR Seperti juga ac.cholin, mula-mula kepala kation parasimpatomimetik tidak langsung terikat pada sentra anion ac.cholin esterase, ikatan terjadi melalui ώ-karboksil grup dari asam asparaginat atau asam glutamat, kemudian terjadi pergantian ester, dimana sisa carbomoyl akan terikat pada gugus alkohol molekul serin pada sentra anion. Reaksi in bersifat reversible. Pada insektida, esterfikasi serin relatif stabil, regenerasi sentra ester tidak terjadi, toksis prof. aza

35 Blokade asetilkholin esterase oleh Neostigmin
prof. aza

36 Sintesis Neostigminbromid
Senyawa dasar sintesis Neostimin adalah 3-N,N-Dimetilaminofenol, yang diperoleh dari nitrasi N,N-Dimetilanilin dalam suasana asam kuat (m-Substitusi). Kemudian direduksi, diazotasi. Selanjutnya diester dengan N,N-Dimetilcarbaminklorida dan kuaternisasi dengan metilbromida, akan terbentuk Neostigminbromida. prof. aza

37 Identifikasi Neostigmin bromid dengan pembentukan senyawa diazo
Ph. Eur: Neostimin disabun dengan basa, melalui pemutusan metanol akan terbentuk 3-N,N-Dimethylaminophenolat, yang kemudian dikopel dengan asam sulfanilat yang telah didiazotasi, menjadi senyawa azo yang bewarna merah. prof. aza

38 Reaktivator asetilkholin esterase
prof. aza

39 Reaktivasi asetilkholin esterase yang diposforilasi; Kiri, enzim yang diblokade Paraoxon; Kanan, enzim yang direaktivasi oleh Pralidoxim prof. aza

40 Reaktivasi ac.cholin esterase dengan suatu reaktivator.
Pada blokade ac.cholin esterase oleh paraoxon akan terbentuk dietylesterfosfat pada sentra ester dan akan dibebaskan p-nitrofenol. Reaktivasi dengan pralidoxim terjadi setelah fiksasi N-kuartener pada sentra anion melalui serangan nukleofili O-oxim terhadap fosfor, mengakibatkan deposforilasi enzim. prof. aza

41 Parasimpatolitika Derivat tropan dan Parasimpatolitika sintetis (Neurotrop Spasmolitika). Neurotrop-muskulotrop dan muskulotrop Spasmolitika prof. aza

42 Neurotrop spasmolitika
Mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor parasimpatis postganglioner, tetapi tidak mempunyai intrinsic activity. Akan mendesak ac.cholin dari reseptor secara kompetitif dan menghambat efek muskariniknya. prof. aza

43 prof. aza

44 Atropa belladonna L Solanaceae
prof. aza

45 Kerangka alkaloid Solanaceae
8-Aza-bisiklo[3.2.1] oktana, cincin pirolidin-piperidin yang berhubungan secara cis. Konstitusinya dijelaskan oleh Willstatter Digunakan sebagai bahan dasar sintesis Asetilkholin analog yang lebih potensial. prof. aza

46 prof. aza

47 prof. aza

48 prof. aza

49 Sifat dan reaksi prof. aza

50 Pemindahan gugus asil menurut Fodor
prof. aza

51 Dehidratasi Atropin prof. aza

52 Stabilitas Scopolamin
prof. aza

53 Sintesis Tropanon Menurut Robinson-Schopf, Tropanon dibentuk dari Suksinaldialdehid, Metilamin dan Asetondikarboksilat dalam larutan air encer dengan pH 3-11 pada temperatur kamar. Akan dioeroleh rendemen 50-85%. Reaksi yang juga bisa berjalan seperti dalam suasana fisiologis disebut Sintesis biometika yang bekerja menurut prinsip Kondensasi Mannich. prof. aza

54 Sintesis Atropin prof. aza

55 Reaksi Vitali-Morin, nitrasi cincin fenil asam tropat pada posisi para, yang dengan dengan EtOH-KOH menjadi anion 4’nitro-atropin yang distabilkan bentuk mesomeri. prof. aza

56 Neurotrop-muskulotrop dan muskulatrop spasmolitika
Muskulatrop spasmolitika (jenis papaverin) menyerang langsung otot polos dan tidak tergantung dari inervasi syaraf parasimpatis. Beberapa spasmolitik sintetis mempunyai aktivitas neurotrop dan muskulatrop. prof. aza

57 prof. aza

58 prof. aza

59 Sintesis Papaverin prof. aza

60 Identifikasi Papaverin
prof. aza

61 The Law of attitude There is nothing difficult or mysterious about success or being a success, it is an attitude of mind that has three main component parts. prof. aza

62 Firstly, we must accept total and complete responsibility for who, what and where we are today.
Without exception, blame no one but ourselves, if we are not happy with any aspect of our life be it personal or professional, we are totally responsible because if we are not, the question that has to be answered is, who is? prof. aza

63 The fact is: We Are The Only Ones Who Can.
However the converse is also true, by accepting this total and complete responsibility, then we will be taking control, full control of our lives, which means we are in very powerful and unique position to change our own fortunes. The fact is: We Are The Only Ones Who Can. prof. aza

64 a little bit better The second element is perhaps even more profound yet also so very simple: To be successful, to achieve the things we want, we will not need to be five times better than anyone else, nor work five times harder or be five times smarter, we will only need to be or be perceived to be Just A Nose Ahead, a little bit better. prof. aza

65 To highlight the point, just imagine that you were enjoying a day at the racetrack.
The main event is The Novices Gold Cup and the prize money for the horse that comes first is $25,000 and for the horse that comes second $5,000. prof. aza

66 The answer, obviously is NO.
Yet ask ourselves, did the horse that came first, run five times faster or train five times harder than the horse that came second? Was the jockey 5 times better or ride 5 times a better race than the second? The answer, obviously is NO. A little difference is all the difference there ever needs to be. prof. aza

67 How we choose to see the things
Thirdly and by no means least, comes our own personal perceptions. How we choose to see the things that happen to and around us. We should have no illusions, it is a choice, be it good, bad or indifferent, the choice is always ours. prof. aza

68 Is the glass of water half full or half empty?
You and I both know that things are not always going to go the way we want them to go. But the way in which we view what happens, we will inevitably affect our emotions, which in turn will affect our future results. prof. aza

69 how we view those results create our immediate mind set
Our Attitude Determines Our Altitude Our life path will be a series of results and how we view those results create our immediate mind set. prof. aza

70 By developing a positive attitude towards all the events that occur, always looking for and seeing the advantages of any situation, we will be ensuring that our stumbling blocks become our stepping stones. prof. aza

71 The reality is It is not what will happen to us in life that will matter, but what we do about what happens and what we do, will be a direct result of what and how we think. prof. aza

72 Obat yang bekerja terhadap syaraf simpatis
Katecholamin dan simpatomimetika langsung. Efedrin dan simpatomimetika tidak langsung. prof. aza

73 Katecholamin dan simpatomimetik langsung
Sistem simpatis memberikan reaksi ergotrop (peningkatan kemampuan) untuk memenuhi kebutuhan organisme untuk perubahan kebutuhan dalam dan luar. Simpato-adrenal sistem terdiri atas sistem syaraf simpatis dan sumsum tulang belakang. Sebagai neurotransmiter adalah katecholamin dopamin, noradrenalin dan adrenalin. prof. aza

74 prof. aza

75 Mekanisme kerja neurotransmiter
Perangsangan neuron simpatis postganglioner akan membebaskan noradrenalin dari visika yang terdapat diujung syaraf simpatis. Noradrenalin yang dibebaskan akan menstimulasi reseptor yang terdapat pada sel efektor. Sumsum tulang belakang, bersifat seperti ganglion simpatis, pada perangsangan melepaskan adrenalin langsung kedalam aliran darah. Adrenalin mempunyai efek seperti hormon terhadap semua sel yang mempunyai reseptor adrenergik. prof. aza

76 R-(-)-1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methylamino-1-etanol
prof. aza

77 prof. aza

78 prof. aza

79 Adreno Reseptor Menurut Ahlquist, katecholamin memberikan efek yang berbeda secara kualitatif terhadap penyerangan 2 reseptor simpatis yang berbeda, yakni dinamakan - dan -reseptor. Stimulasi -reseptor akan mengakibatkan kontraksi otot pembuluh darah, sedangkan stimulasi -reseptor akan melemaskan otot pembuluh darah. prof. aza

80 Farmakologi Perangsangan berbagai reseptor simpatis akan memberikan efek seperti berikut : -reseptor : kontraksi pembuluh darah dan peristirahatan otot usus. 1-reseptor: Peningkatan frekuensi kontraksi jantung (positif chronotrop) dan peningkatan kekuatan kontraksi jantung (positif inotrop), peristirahatan otot usus. 2-reseptor : peristirahatan otot bronchus prof. aza

81 Efek berbagai simpatomimetika
prof. aza

82 Subtypes of adrenergic receptors
There are several types of adrenergic receptors, but there are two main groups: α-Adrenergic and β-Adrenergic. α receptors bind norepinephrine and epinephrine, though norepinephrine has higher affinity. Phenylephrine is a selective agonist of the α receptor. β receptors are linked to Gs proteins, which in turn are linked to adenylyl cyclase. Agonist binding thus causes a rise in the intracellular concentration of the second messenger cAMP. Downstream effectors of cAMP include cAMP-dependent protein kinase (PKA), which mediates some of the intracellular events following hormone binding prof. aza

83 α1 Receptor Agonist potency order :norepinephrine ≥ epinephrine >> isoprenaline Location : smooth muscle Agonists : norepinephrine, phenylephrine Antagonists :(Alpha blockers), phenoxy benzamine, phentolamine, prazosin, tamsulosin, terazosin. prof. aza

84 Mechanism / Action of α1 Receptor
Hormone binding activates the associated Gq protein, which is linked to phospholipase C (PLC). PLC produces IP3, which causes a rise in intracellular calcium levels, and diacylglycerol. Elevated calcium and diacylglycerol activate protein kinase C, which mediates the downstream, intracellular effects of the hormone. In blood vessels the principal effect is vasoconstriction. Blood vessels with α1 receptors are present in the skin and the gastrointestinal system, and during the fight-or-flight response vasoconstriction results in the decreased blood flow to these organs. This accounts for an individual's skin appearing pale when frightened. In the GI tract, the effect is relaxation prof. aza

85 α2 Receptor Agonist potency order: epinephrine > noradrenaline >> isoprenaline Location :pre- and postsynaptic nerve terminals Agonists :clonidine, lofexidine, xylazine Antagonists: (Alpha blockers) yohimbine prof. aza

86 Mechanism / Action of α2 Receptor
Each subtype is linked to a Gi protein, which works in opposition to Gs proteins, suppressing adenylate cyclase activity with a consequent decrease in intracellular cAMP levels. Mediates synaptic transmission prof. aza

87 1 Receptor Agonist potency order:isoprenaline > norepinephrine > epinephrine Location : heart and cerebral cortex Agonists : norepinephrine, isoproterenol dobutamine Antagonists: (Beta blockers) metoprolol Mechanism / Action : adenylate cyclase active, cAMP up , In heart, agonists enhance myocardial contractility and increase heart rate. prof. aza

88 2 Receptor Agonist potency: isoprenaline > epinephrine > norepinephrine Location :lung, smooth muscle, cerebellum Agonists :(Short/long), albuterol, bitolterol mesylate, formoterol, isoproterenol, levalbuterol metaproterenol, salmeterol, terbutaline Antagonists:(Beta blockers) butoxamine, propranolol Mechanism / Action : prof. aza

89 Mechanism / Action of 2 Receptor
Adenylate cyclase active, cAMP up In lung, agonists cause bronchiole dilation. Agonists can be useful in treating asthma. In smooth muscle, relaxes walls. prof. aza

90 3 Receptor Agonist potency: isoprenaline > norepinephrine = epinephrine Location : adipose tissue Agonists: Antagonists: Beta blockers Mechanism / Action :adenylate cyclase active, cAMP up, Agonists enhance lipolysis prof. aza

91 prof. aza

92 Biokimia efek adrenalin dan -simpatomimetika
Melalui stimulasi adenilat-siklase yang terdapat dalam sitoplasma; enzim yang mengkatalisis pembentukan 3’,5’-adenosinmonoposfat (c-AMP) dari ATP (Sutherland). Glucagon, Corticotropin (ACTH), Thyrotropin (TSH) juga dapat menstimulasi sistem adenilat-siklase. prof. aza

93 prof. aza

94 Epinephrin binds its receptor, that associates with an heterotrimeric G protein. The G protein associates with adenylate cyclase that converts ATP to cAMP, spreading the signal (6) prof. aza

95 Efek c-AMP Meningkatkan kekuatan kontraksi jantung, melalui peningkatan konsentrasi ion kalsium sitoplasma. Adrenalin sebagai first messenger dan c-AMP sebagai second messenger. Peningkatan glikogenolisa melalui pengaktifan fosporil-kinase yang mengaktifkan fosforilase dalam hati dan otot. Dihati glikogen diurai oleh fosforilase menjadi glukosa-1-fosfat, yang melalui glukosa-6-fosfat dan mengalami defosforilasi menjadi glukosa dan dilepas kedalam darah. Dalam otot glukosa-1-fosfat mengalami pemutusan glikolitis. Peningkatan lipolisa melalui pengaktifan lipase, akan terjadi peningkatan asam lemak bebas dalam darah. prof. aza

96 Oksidasi larutan Adrenalinhidrogentartrat oleh oksigen udara menjadi Adrenochrom (merah lemah)
prof. aza

97 SAR Simpatomimetika Struktur dasar adalah 2-feniletilamin, dalam kondisi fisiologis terdapat sebagai feniletilamonium-ion. Panjang rantai 2 C memberikan efek optimum. Bila gugus alkohol masuk, maka baru akan memberikan efek simpatomimetika langsung, demikian juga masuknya substitusi hidroksi fenolik. Pengaruh substitusi fenolik : 3,4-(OH)2>3,5-(OH)2>4-OH>3-OH>2-OH. Peningkatan besar substitusi N-alkil akan merubah efek dari - menjadi -simpatolitika, perubahan noradrenalin menjadi adrenalin akan memperkuat afinitas terhadap -reseptor. Substitusi N-isopropil akan memberikan 1-aktifitas dan 2-aktifitas, sedangkan substitusi N-ter.butil akan memberikan 2-aktifitas yang selektif. Tergantung dari species L-adrenalin dan L-noradrenalin kali lebih kuat dibanding bentuk D. prof. aza

98 prof. aza

99 Sintesis Adrenalin prof. aza

100 Noradrenalin dengan HgCl2 teroksidasi noradrenochrom (merah violet intensif), adrenalin hanya memberikan warna rosa. Adrenalin pada pH 3,5 dengan larutan Iod dioksidasi menjadi Adrenochrom; sedangkan pada pH 6,5 Noradrenalin juga dapat dioksidasi menjadi noradrenochrom. prof. aza

101 Pencemaran adrenalin oleh noradrenalin dapat dilakukan dengan reaksi ujibatas menggunakan 1,2-naftochinon-4-natriumsulfonat, noradrenalin sebagai amin primer akan membentuk chinonimin (merah) Pencemaran adrenalin oleh adrenolon diketahui dari spektrum UV, adrenolon maks 310 nm. prof. aza

102 Komponen minyak pala Myristica fragrans, halusinogenik
Karbazokrom Sulfonat Natrium, hemostatik prof. aza

103 Efedrin dan simpatomimetik tidak langsung
Karena kemiripan struktur, mendesak noradrenalin keluar dari visika, dan mencegah penyerapannya kembali kedalam axoplasma akibatnya konsentrasi noradrenalin pada reseptor akan tinggi. prof. aza

104 prof. aza

105 prof. aza

106 prof. aza

107 Alkaloid L-efedrin, 2-metilamino-1-fenil-1-propanol diisolasi dari Ephedra distachya (1887)
prof. aza

108 Konfigurasi dalam proyeksi Fischer
Penggambaran dengan proyeksi Newman prof. aza

109 Farmakologi parasimpatomimetika tidak langsung
Diperifer mempunyai efek kualitatif seperti noradrenalin. Pada pemberian ulang potensi akan berkurang (Tachyphylaxie), karena konsentrasi noradrenalin dalam visika berkurang dan diserapnya metabolit noradrenalin yang inaktif kedalam visika. L-efedrin digunakan sebagai brochospamolitikum pada Astma bronchial; juga mempunyai aktifitas sentral; dapat menimbulkan ketergantungan psikhis. prof. aza

110 prof. aza

111 SAR Ephedrin Ketergantungan potensi terhadap konfigurasi pada simpatomimetik tidak langsung lebih kecil dibanding simpatomimetik langsung. (-)-efedrin > (+)-efedrin ≥ (+)-pseudoefedrin >> (-)-pseudoefedrin. Efek sentral terjadi karena efedrin relatif lebih lipofil dibanding simpatomimetika langsung dengan tidak adanya hidroksi fenolik dan tambahan gugus metil. prof. aza

112 Eph receptor The largest sub-family of Receptor Tyrosine Kinases is the Eph family, comprised of 16 known receptors (14 found in mammals) with 9 known ephrin ligands (8 found in mammals). The Eph receptors were initially identified in 1987 following a search for tyrosine kinases with possible roles in cancer, earning their name from the erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma cell line from which their cDNA was obtained (Murai et al. 2003). These transmembranous receptors were initially classed as orphan receptors with no known ligands or functions and it was some time before possible functions of the receptors were known (Flanagan et al. 1998). prof. aza

113 Eph receptor When it was shown that almost all Eph receptors were expressed during various well defined stages of development in assorted locations and concentrations, a role in cell positioning was proposed, initiating research that revealed the Eph/ephrin families as a principle cell guidance system during vertebrate and invertebrate development (Boyd et al. 2001). prof. aza

114 Respiratory System prof. aza

115 Identifikasi efedrin dengan Reaksi Chen-Kao, pereaksi larutan CuSO4/NaOH, terbentuk kompleks-Efedrin-Cu, bewarna violet, bila dikocok dengan eter, lapisan eter akan bewarna biru. Efedrin dipanaskan mengalami pemutusan hidramin menjadi metil amin dan propiofenon prof. aza

116 Alkaloid Secale cornutum dan -simpatolitika
Mendesak katecholamin dari -reseptor postganglioner simpatis. Mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap -reseptor, tetap tidak memiliki intrinsic activity. Kompetitif inhibitor katecholamin. prof. aza

117 Alkaloid secale cornutum, 9,10-Dihidroderivat dan sintetis -simpatolitika
prof. aza

118 prof. aza

119 Dihasilkan oleh Claviceps purpurea
prof. aza

120 prof. aza

121 Pembagian alkaloid ergot berdasarkan terapi
Ergotamin grup, termasuk Ergotamin (diisolasi Stoll 1918) dan Ergosin (tidak penting dalam terapi). Ergotoxin grup, ternyata campuran Ergocristin, Ergocornin dan - dan -Ergocriptin. Ergometrin grup, ergometrin (ergobasin) tidak memiliki aktifitas -simpatolitika, tetapi kontraksi otot uterus. prof. aza

122 Alkaloid Secale cornutum adalah derivat asam Lysergat, Konstitusi dijelaskan oleh Stoll dan Jacobs. Total sintesis oleh Kornfeld Asamlysergat dibangun oleh tetrasiklis ergolin, yang mengandung inti indol sebagai struktur parsial. (-) Lysergat alam 5R, 8R; Epimerisasi oleh asam atau basa jadi (+)Isolysergat 5R, 8S; tata nama dengan isomer dengan tambahan akhiran in Ergotamin/Ergotaminin prof. aza

123 prof. aza

124 Farmakologi Yang penting adalah derivat asam lysergat dan Dihidrolysergat, derivat Isolysegat tidak aktif. Ergotamin- dan Ergotoxin grup aktivitas -simpatolitik, pelebaran pembuluh darah dan penurunan tekanan darah. Karena efek konstriksi langsung terhadap pembuluh darah mengurangi -simpatolisa. Pada derivat 9,10-dihidro (dihidroergotamin, dihidroergotoxin) konstriksi langsung berkurang, sehingga efek -simpatolisa lebih menonjol. Dihidroergotoxin (Hydergin) indikasi gangguan peredaran darah; dihidroergotamin (Dihydergot) obat migrain. prof. aza

125 Inaktivasi larutan air
Epimerisasi dari (-)Lysergat derivat menjadi (+)lsolysergat derivat. Pembentukan Aci-Alkaloid; dalam suasana asam epimerisasi C-2’ pada sisa peptida. Pembentukan Lumi-derivat; dengan pengaruh cahaya dalam suasana asam, terjadi penempatan molekul air pada ikatan rangkap C-9,10, terbentuk stereoisomer dengan konfigurasi berbeda pada C-10. Penguraian struktur indol yang labil menjadi produk yang tidak memberikan reaksi van Urk. prof. aza

126 prof. aza

127 Didapat dari ekstraksi sklerotium (Secale ornutum) dari Claviceps purpurea. Isomerisasi asam paspalat menjadi asam Lysergat dengan bantuan Claviceps paspali (submerged culture) prof. aza

128 Reaksi van Urk untuk fotometris, pereaksi 4-dimetilamino-benzaldehid/H2SO4c, Fe+++ (katalisator), akan terbentuk warna biru. prof. aza

129 -simpatolitika (-bloker)
Mendesak katecholamin secara kompetitif dari -reseptor. Yang ideal adalah suatu cardioselective yang merupakan 1- blocker, yang tidak memblokade 2-reseptor (bronchial). prof. aza

130 Penggantian hidroksi fenolik Isoprenalin (1, 2-simatomimetika) dengan Chlor, membentuk dichlorisoprenalin, suatu -simpatolitika prof. aza

131 prof. aza

132 Farmakologi Hambatan rangsangan catecholamin terhadap jantung (1-blokade). Hambatan spasmolisis cateholamin terhadap usus (1-blokade) dan bronchus (2-blokade). Hambatan glikogenolisa dan lipolisa. 1-blokade: penurunanfrekuensi denyut jantung, pengurangan kerja jantung, penurunan kebutuhan oksigen otot jantung dan penurunan tekanan darah. Indikasi pada tachyaritmia, angina pectoris, hipertensi. Karena kemiripan struktur, beberapa senyawa juga bersifat agonis. Karena penurunan kemampuan penyesuaian diri jantung dan kardiodepresif (mirip chinidin) dapat menimbulkan insufisiensi jantung. Pada penderita penyakit bronchus dapat menimbulkan serangan astma karena 2-blokade (bronchokonstriksi) prof. aza

133 SAR--blocker Rantai alifatis tetap, sedikit perubahan akan mengurangi aktivitas. Aktivitas -simpatolitik (-)enansiomer x lebih kuat dibanding (+)enansiomer. Aktifitas terhadap membran (seperti chinidin) tidak tergantung kepada konfigurasi. Substituen aromatik menentukan potensi dan perbandingan aktivitas 1/2 –simpatolitik dan juga -simpatomimetik prof. aza

134 Sintesis propranolol prof. aza

135 Obat yang bekerja terhadap ganglion; Nikotin dan obat stimulasi dan penghambat ganglion
Ganglion vegetatif dapat dirangsang atau dihambat dengan obat yang aktif terhadap ganglion. Ganglion bloker menghambat penerusan rangsangan pada ganglion simpatis dan parasimpatis. Nikotin menstimulasi ganglion dengan depolarisasi membran postsinap. Pada penggunaan jangka panjang dengan dosis tinggi, karena depolarisasi berkepanjangan akan menghambat penerusan rangsangan. prof. aza

136 prof. aza

137 L-nikotin dihasilkanberbagai Nicotiana sp, 3-(1-metil-2-pirolidinil)-piridin.
prof. aza

138 Farmakologi Ganglionplegika digunakan untuk hipertensi berat.
Penggunaan ganglionbloker menyurut karena tidak memungkinkan secara spesifik memblokade ganglion simpatis dan ganguan ortostatis pada pasien. Nikotin digunakan pada gangguan peredaran darah yang disebabkan peninggian simpatotonus dan kontraksi langsung terhadap pembuluh darah. prof. aza

139 SAR Garam amoniumkuartener sederhana dengan substitusi metil (tetrametilamonium bromida) memiliki sifat stimulasi ganglion. Kalau substitusi metil diganti dengan etil, maka akan menjadi (tetraetilamonium bromida) ganglion bloker. Senyawa dengan dua atom N yang dihubungkan dengan rantai metin (Methonium) akan memiliki efek yang lebih lama dan kuat. Efek ganglion bloker yang optimal diberikan panjang rantai 5 (pentamethonium bromida) dan 6 (heksamthonium bromida). Bila rantai 10 (dekamethonium bromid) justru akan menjadi muskelrelaksan perifer. prof. aza

140 prof. aza

141 Biotransformasi; nikotin basa diserap kulit dan selaput lendir, metabolisme yang cepat melindungi pencandu rokok. Metabolit utama adalah nikotin-N-oksid dan kotinin, yang melalui pemutusan cincin menjadi 3-piridinasetat. Pada N-demetilasi akan terbentuk nornikotin. prof. aza

142 prof. aza

143 Tambahan informasi prof. aza

144 prof. aza

145 prof. aza

146 prof. aza

147 prof. aza

148 prof. aza

149 The nicotinic acetylcholine receptors
The nicotinic acetylcholine receptors (named for their interaction with nicotine, and not to be confused with the muscarinic acetylcholine receptor) are 270kD proteins with 4 subunits located in the CNS (Figure 3).  Under normal conditions, a change in calcium ion concentration releases acetylcholine from storage vesicles.  Acetylcholine then crosses the synaptic cleft and binds to the alpha subunit of the nicotinic receptor causing a conformational changes which opens an ion channel, allowing the passage of cations. prof. aza

150 The nicotinic acetylcholine receptors
This depolarizes the postsynaptic membrane initiating an action potential in the adjacent membrane, and thus a signal is transmitted.  (Figure 4)   Nicotine stimulates, then blocks the acetylcholine receptor, locking the ion channels in the open position and impairing signaling ability (7, Lippincott). prof. aza

151 Fig. 3: Schematic diagram of the nAChR showing the arrangement of subunits and a cross-sectional representation of the protein.Ó prof. aza

152 Fig. 3: Schematic diagram of the nAChR showing the arrangement of subunits and a cross-sectional representation of the protein.Ó prof. aza

153 prof. aza

154 Figure 4 Figure 4: ÏCell-cell communication at the synapse (a) is mediated by neurotransmitters such as acetylcholine, produced from choline by cholineacetyltransferase.  The arrival of an action potential the synaptic knob (b) opens Ca2+ channels in the presynaptic membrane.  Influx of Ca2+ induces the fusion of acetylcholine containing vesicles with the plasma membrane and release of acetylcholine into the synaptic cleft (c).  Binding of acetylcholine to receptors in the postsynaptic membrane opens Na+ channels (d).  The influx of Na+ depolarizes the postsynaptic membrane, generating a new action potential.Ó  (7)  Nicotine locks this ion channel in the ÏopenÓ conformation prof. aza