DR. SULDIAH, SPA SMF ANAK RSUD UNDATA/FKIK UNTAD MALFORMASI KONGENITAL, HERMAPHRODITISM, dan PENYAKIT KETURUNAN DR. SULDIAH, SPA SMF ANAK RSUD UNDATA/FKIK UNTAD

PENDAHULUAN MALFORMASI KONGENITAL (MK) : kelainan anatomik yang tampak pada saat lahir Makroskopik atau Mikroskopik pada permukaan tubuh atau dalam tubuh

EPIDEMIOLOGI Sekitar 3-5% kelahiran hidup mengalami malformasi kongenital Anatomik maupun fisiologik Obat-obatan merupakan penyebab 1-3% malformasi kongenital

Malformasi kongenital merupakan penyebab kematian ke5 dan berkontribusi terhadap kesakitan dan kecacatan 50-60% malformasi kongenital tidak diketahui penyebabnya Lingkungan, genetik, diet dan faktor risiko personal

ETIOLOGI GenetiK: mutaSI (7-8%), ABERASI KROMOSOM (6-7%) Environment (7-10%) chemise: drug biology: virus physic: radiation mechanic: be tied umbilical string Multifactor: interaction between genetic and environment (20-25%) Unknown (50-60%)

CHROMOSOMAL ABNORMALITIES KELAINAN KROMOSOM CHROMOSOMAL ABNORMALITIES 1 dari 200 bayi baru lahir Terdiri dari : jumlah dan struktural Perubahan jumlah kromosom : aneuploidy atau polyploidy Bisa terjadi hypodiploid or hyperdiploid

ABNORMALITAS JUMLAH KROMOSOM 1. MONOSOMY KEHILANGAN KROMOSOM BIASANYA MENINGGAL Sekitar 97 % embryo yang tidak memiliki kromosom seks juga meninggal dan 3% (3 dari 10.000 bayi perempuan ) menderita Turner’s syndrome atau ovarian dysgenesis

TRISOMY Jika ada 3 kromosom pada pasangan kromosom Penyebabnya : non disjunction selama proses miosis Autosomal trisomy 21 trisomy (Down’s syndrome) 1 : 600 18 trisomy (Edwards’s syndrome) 1 : 3300 13 – 15 trisomy (Patau’s syndrome) 1 : 5500 Sex chromosomal trisomy 47, XXX female 1 : 1000 mentally retarded 47, XXY Male 1 : 500 klinefelter syndrome 47, XYY Male 1 : 1000 personality disorder

TRISOMY 21

TRISOMY 13 Patau’s syndrome

TRISOMY 18 Edwards’s syndrome

TETRASOMI & PENTASOMI MOSAIK Memiliki 4 atau 5 kromosom sex.: cacat fisik dan retardasi mental MOSAIK Memiliki karyotipe berbeda :46 XX / 45 x 0 / 47 XXX Melibatkan kromosom sex dan kromosom autosom Menyebabkan malformasi yang tidak serius Biasanya timbul akibat gagal pemisahan pada awal pembelahan sel

Mosaik: Adanya dua/lebih macam sel pada individu atau jaringan yang berbeda aturan genetiknya namun tetap diturunkan dari zygote yang sama jadi memiliki asal genetik yang sama (mosaikisme)'

POLYPLOIDY Polyploid : kromosom mengandung beragam haploid: 69, 92 Menyebabkan abortus spontan

CHROMOSOMAL STRUCTURAL ABNORMALITIES ABNORMALITAS STRUKTUR KROMOSOM Kerusakan kromosom dapat disebabkan oleh berbagai faktor Kecacatan yang terjadi tergantung pada bagian kromosom yang rusak Beragam kerusakan kromosom : - Translocation - duplication - deletion - isochromosome - a ring chromosome

DELESI ATAU DUPLIKASI KROMOSOM Syndrome Clinical features Chromosome findings Parental origin Prader-willi Hypotoni, hypogonadism, short stature, small hands and feet,….. Del 15 q12 Paternal Angelman’s Microcephaly, ataxia, severe mental retardation,….. Maternal DiGeorge Thymic and parathyroid hypoplasia, cardiac defect, facial dysmorphism,… del 22 q11 Either parent Velocardialfacial Palatal defects, hypoplastic alae nasi, cardiac defects, speech delay,….. Del 22 q11 Smith- Magenis Brachycephaly, prominent jaw, short broad hands, mental retardation. Del 17 p11.2 Williams Short stature, Hypercalcemia, cardiac anomalies, mental retardation,….. Del 17 q 11,23 Beckwith-Wiedemann Macroglossia, omphalocele, hemihypertrophy, hypoglycemia,… Dup 11 p15 Miller-Dieker Dysmorphic face, seizures, severe developmental delay, cardiac anomalies,… Del 17 p13.3

MUTASI GEN LEBIH JARANG TERJADI DIBADINGKAN KELAINAN JUMLAH DAN STRUKTUR KROMOSOM MUTASI GEN MENYEBABKAN MANIFESTASI MALFORMASI KONGENITAL TERGANTUNG PADA GEN RESESIF ATAU DOMINAN DOMINAN : achondroplasia dan polydactyly RESESIF : congenital adrenal hyperplasia, microcephaly, & dentinogenesis imperfecta

AKONDROPLASIA

MALFORMASI KARENA FAKTOR LINGKUNGAN Teratogen merupakan agen yang menyebabkan kelainan kongenital merusak anatomi/struktur pada saat periode perkembangan Beragam teratogen a. Kimiawi : racun, obat-obatan , limbah industri b. Infectious agent : rubella, toxoplasmosis, rickettsia c. Faktor fisik : X-rays , anoksia d. Faktor mekanik : absorbsi cairan amnion  tekanan mekanik

Obat Teratogenik ACE inhibitor Azathioprine Bleomycin Busulfan Cisplatin Chlorambucil Cyclophosphamide Flurazepam (X) Mechlorethamine Lithium - D Methimazole - D Methylene blue - C Temazepam (X) Triazolam (X) Tamoxifen - D Tetracycline - D Thalidomide - X Valproic acid - D Warfarin – X ect

Organisme penyebab malformasi kongenital Cytomegalovirus: microcephaly, hydrocephaly, microgyria and mental retardation. Rubella virus: cataract, chorioretinitis, deafness, microphthalmia and congenital heart disease Toxoplasma gondii: microcephaly, microphthalmia, hydrocephaly and chorioretinitis. Herpes simplex virus: chorioretinitis, hepatomegaly, thrombocytopenia, hydraencephaly.

SENSITIVE OR CRITICAL PERIODS PERIODE SENSITIF Periode organogenesis : hari ke 15 – hari ke 60 Sangat rentan kelainan morfologik berat

EFEK OBAT TERATOGEN BERVARIASI SESUAI WAKTU, DIMANA JANIN SANGAT RENTAN PADA PERIODE KRITIS PERKEMBANGAN PERIODE KRITIS BERVARIASI UNTUK SETIAP ORGAN, MESKIPUN hari ke 15 – 60 kehamilan adalah periode sensitif bagi sebagian besar organ jantung memiliki masa sensitif pada minggu ke 3 dan ke 4, sementara organ genitalia eksterna paling sensitif pada minggu ke8 dan 9 Otak dan skelet merupakan organ-organ yang sensitif mulai dari awal minggu ke 3 sampai akhir masa kehamilan bahkan sampai periode neonatal

TERATOGEN MALFORMATIONS Androgenic Agents Ethisterone Nonethisterone Varying degrees of masculinization of female fetus ; most have labial fusion and clitoral hypertrophy Antitumor Agents Aminopterin Busolfan (Myleran) G – mercaptopurine Methotrexate Wide range of skeletal defect and malformations of the CNS Stunted growth, skeletal abnormalities corneal opacities, cleft palate hypoplasia of various organ Multiple malformation, especially skeletal Thalidomide Meromelie and other limb malformations, external ear, cardiac and gastrointestinal malformations

thalidomide

Three components of typical teratogenic exposure leading to CM Hereditary predisposition to a malformation Hereditary predisposition to the effects of a given teratogen ( genetic susceptibility) Administration of the teratogen at a vulnerable period embryogenesis.

Infectious Agents Cytomegaloviruse Rubella virus Toxoplasma gondii Therapeutic Radiations Microcephaly, hydrocephaly microphthalmia, microgyria and mental retardation Cataract, chorioretinitis, deafness microphtalmia and congenital heart defects Microcephaly, microphthalmia, hydrocephaly and chorioretinitis Microcephaly and skeletal Malformation

HERMAPHRODIT/AMBIGUS GENITALIA/ INTERSEKSUAL

HERMAPHRODITISM = Intersexuality Early embryo has the potential to develop into a male and female Classification : True hermaphrodites -have both ovarian and testicular tissue Pseudo hermaphrodites -have testes called male pseudohermaphrodites have ovaries called female pseudohermaphrodites

PENDAHULUAN KELAINAN PERKEMBANGAN SEX YANG ATIPIK SECARA KROMOSOMA, GONADAL DAN ANTOMI DITANDAI DGN ORGAN GENITALIA EKSTERNA TIDAK JELAS LAKI-LAKI ATAU PEREMPUAN PENANGANAN YANG TEPAT MELIBATKAN TIM ; ENDOKRINOLOGI ANAK, BEDAH UROLOGI ANAK,GENETIKA DAN PSIKIATER

PENYEBAB SANGAT KOMPLEKS : KELAINAN GENETIK (TERBANYAK), LINGKUNGAN (OBAT-HORMONAL)

PATOMEKANISME 46 KROMOSOM (23 PASANG), PASANGAN KE 23 ADALAH PASANGAN KROMOSOM SEX YANG MENENTUKAN JENIS KELAMIN (XX,XY) MINGGU KE6 KEHAMILAN GONAD EMBRIO BELUM BISA DIBEDAKAN LAKI-LAKI, PEREMPUAN LAKI-LAKI : MINGGU 8-12 KADAR GONADOTROPIN PLASENTA MENINGKAT , MERANGSANG SEL LEIDIG MENGELUARKAN TESTOSTERON DAN SEL SERTOLI MENGELUARKAN MULLERIAN INHIBITING FACTOR TESTOSTERON MERANGSANG DIFERENSIASI SAL. WOLF MENJADI EPIDIDIMIS, VASA DEFERENS, VESIKULA SEMINALIS DAN SAL. EJAKULATOR PEREMPUAN : MINGGU 7-12 SEJUMLAH SEL GERMINAL MENGALAMI TRANSISI DARI OOGONIA MENJADI OOSIT SHG TERJADI DIFERENSIASI GONAD MENJADI OVARIUM, SAL. MULLERI MENJADI TUBA FALOPI, UTERUS , SERVIKS DAN 1/3 ATAS VAGINA

Abnormal development Origin of the malformation Normal development Dominant or recessive defect Point mutation Genetic information Chromosomal aberration Syndrome of chromosomal aberration Placenta of mother Organogenesis Important defects Exogenous and multifactorial actions Metabolic anomalies genital system nervous system Malformations Fetus Normal neonate Malformed neonate

FAKTA Newborns of obese mothers are at an increased risk for birth defect The association between tea consumption and spina bifida Folic acid and primary prevention of congenital malformation Gene –environment interaction in pathogenesis of birth defect Associations between major malformations and mild errors of morphogenesis

The close association between cystic hygroma, cytogenetic anomalies and adverse pregnancy outcome An increase risk of fetal malformation in pregnancy of diabetic mother An increased risk of fetal death due to congenital anomalies among twin birth compared to singletons.

Prenatal diagnostic USG examination Amniocentesis Villi-chorion biopsy

Prevention Marriage counseling Prenatal counseling and diagnostic Education Consume folic acid Eat a healthy diet Exercise regularly Avoid smoking’ Avoid alcohol Avoid illicit drugs

TERIMAKASIH